Per encefalite si intente un’infiammazione del parenchima cerebrale derivante dall’invasione diretta di un virus. Si distingue dall’encefalomielite acuta disseminata, la quale è un’infiammazione del cervello e del midollo spinale causata da una reazione di ipersensibilità a un virus o un’altra proteina estranea. I sintomi comprendono febbre, cefalea e alterazioni dello stato mentale, spesso accompagnati da convulsioni o da deficit neurologici focali. La diagnosi richiede l’analisi del liquido cerebrospinale e uno studio di neuroimaging, mentre la terapia è di supporto e, per alcuni agenti patogeni, comprende farmaci antivirali.

Cause di encefalite

Solitamente l’encefalite rappresenta un sintomo primario oppure una complicanza immunologica secondaria (postinfettiva) di un’infezione virale. I virus che causano l’encefalite primaria invadono direttamente il cervello e queste infezioni possono essere:

• Epidemiche: causate da arbovirus, echovirus, coxsackievirus o poliovirus (soprattutto nei paesi in via di sviluppo)
• Sporadiche: causate da cytomegalovirus o herpes simplex, varicella-zoster, coriomeningite linfocitaria, rabbia o virus della parotite

In particolare, le encefaliti da arbovirus trasmesse mediante puntura di zanzara infettano l’uomo durante la primavera, l’estate e la fase iniziale dell’autunno, ovvero quando il clima è secco. L’incidenza negli Stati Uniti varia da 150 a più di 4000 casi l’anno e colpiscono soprattutto i bambini.

Sempre negli Stati Uniti, la più comune encefalite sporadica è causata dal virus herpes simplex, in quanto annualmente si verificano da centinaia a diverse migliaia di casi e la maggior parte degli eventi è dovuta al virus dell’herpes simplex di tipo 1, mentre il virus dell’herpes simplex di tipo 2 potrebbe essere più comune tra i pazienti immunocompromessi.

L’encefalite da virus dell’herpes simplex si verifica in qualunque periodo dell’anno, tende a colpire i soggetti con età inferiore a 20 anni o superiore a 40 anni e, se non trattata, risulta essere spesso fatale. Nei paesi in via di sviluppo, invece, una causa significativa di encefalite è rappresentata dalla rabbia.

Inoltre, l’encefalite può manifestarsi come una tardiva riattivazione dell’infezione virale latente o subclinica, i cui tipi più noti sono:

• L’encefalopatia associata ad HIV e demenza
• La panencefalite sclerosante subacuta: spesso si manifesta a distanza di anni dopo infezione da parte del virus del morbillo e si pensa possa essere rappresentazione di una riattivazione dell’infezione originale
• La leucoencefalopatia multifocale progressiva: è causata dalla riattivazione del virus JC, in particolare nei pazienti con AIDS o immunodepressi
• Encefalite da herpes simplex di tipo 1 e da herpes zoster

Proseguendo con l’eziologia, l’encefalite può manifestarsi come una complicanza immunologica secondaria di alcune infezioni virali o vaccinazioni. In questi casi la demielinizzazione infiammatoria dell’encefalo e del midollo spinale può manifestarsi 1-3 settimane dopo l’infezione originaria e sotto forma di encefalomielite disseminata e il sistema immunitario attacca uno o più antigeni del sistema nervoso centrale che assomigliano alle proteine dell’agente infettivo.

Le cause più frequenti di questa complicazione in passato erano rappresentate da morbillo, rosolia, varicella e parotite epidemica (ora tutte rare a causa della diffusione delle vaccinazioni infantili), virus del vaiolo e vaccini a virus vivo (vecchi vaccini antirabbici preparati da estratti di cervello di ovi-caprini). Attualmente la maggior parte dei casi è secondaria a virus dell’influenza A o B, enterovirus, virus di Epstein-Barr, virus dell’epatite A o dell’epatite B o HIV.

L’encefalite immunologicamente mediata si verifica anche in pazienti con cancro e con altri disturbi autoimmuni. Raramente, un’encefalite evidente si è sviluppata nei pazienti affetti da Covid-19 ed è causata dalla nuova grave sindrome respiratoria pandemica acuta da coronavirus. Tuttavia, attualmente il meccanismo non è chiaro, ma è possibile sia un contributo immunologico al meccanismo dell’encefalite manifesta sia un’invasione virale diretta del cervello.

Come diagnosi differenziale è importante tenere in considerazione che le encefalopatie causate da autoanticorpi anti-proteine di membrana neuronale (ad esempio recettori N-metil-d-aspartato) possono mimare un’encefalite virale. Alcune evidenze suggeriscono che l’encefalite da recettore anti-N-metil-d-aspartato risulta essere una tipologia di encefalite più comune di quanto si ritenesse in passato. Occasionalmente si sviluppa dopo l’encefalite dovuta al virus dell’herpes simplex, anche quando l’encefalite è stata trattata con successo.

Fisiopatologia di encefalite

Durante l’encefalite acuta si possono riscontrare infiammazione ed edema nelle aree infettate diffusamente negli emisferi cerebrali, nel tronco encefalico, nel cervelletto e, occasionalmente, anche nel midollo spinale. Nelle infezioni gravi possono presentarsi anche emorragie petecchiali.

L’invasione virale diretta del cervello spesso danneggia i neuroni, dando talvolta origine a corpi d’inclusione microscopicamente visibili. Se grave, l’infezione può provocare una necrosi emorragica cerebrale, soprattutto in caso di encefalite da virus dell’herpes simplex non trattata. L’encefalomielite acuta disseminata si caratterizza inoltre dalla presenza di aree multifocali di demielinizzazione perivenosa e dall’assenza di virus nel cervello.

Sintomi di encefalite

I sintomi dell’encefalite comprendono febbre, cefalea e alterazioni dello stato mentale, spesso accompagnati da crisi epilettiche e deficit neurologici focali.

Questi sintomi sono preceduti da prodromi gastrointestinali o respiratori, mentre i segni meningei sono tipicamente lievi e meno accentuati rispetto alle altre manifestazioni. Lo stato di male epilettico, in particolare di tipo convulsivo, oppure il coma suggeriscono una grave infiammazione cerebrale e una prognosi infausta.

Oltre a ciò, le convulsioni da stimoli olfattivi (che si manifestano come percezione di cattivi odori come di uova marce o di carne bruciata) indicano il coinvolgimento del lobo temporale e suggeriscono un’encefalite da virus dell’herpes simplex.

Diagnosi di encefalite

La diagnosi di encefalite va sospettata in tutti quei pazienti con alterazioni inspiegabili dello stato mentale. La manifestazione clinica e la diagnosi differenziale possono suggerire alcune specifiche procedure diagnostiche, ma solitamente vengono effettuate la risonanza magnetica e l’analisi del liquido cerebrospinale, le quali si associano routinariamente ad altri esami di laboratorio per identificare il virus responsabile. Nonostante l’ampia disponibilità di test diagnostici, la causa di alcuni casi di encefalite resta sconosciuta.

Risonanza magnetica

La risonanza magnetica (RM) con il mezzo di contrasto rappresenta un esame diagnostico sensibile per l’encefalite da virus dell’herpes simplex in fase precoce, in quanto è in grado di rilevare l’edema nelle aree orbitofrontali e temporali tipicamente colpite dal virus dell’herpes simplex.

In caso di leucoencefalopatia multifocale progressiva, la RM mostra un’estesa demielinizzazione e potrebbe anche evidenziare delle anomalie a livello dei gangli della base e del talamo in caso di infezione del virus del Nilo occidentale e nell’encefalite equina dell’est. La RM può inoltre escludere lesioni che mimino l’encefalite virale quali ascessi cerebrali e trombosi del seno sagittale.

A differenza della RM, la TAC è molto meno sensibile per il virus dell’herpes simplex ma può tuttavia essere utile in quanto rapidamente disponibile e in grado di escludere condizioni che potrebbero rendere rischiosa la puntura lombare (lesioni occupanti spazio, idrocefalo, edema cerebrale).

Test su liquido cerebrospinale

Per eseguire il test sul liquido cerebrospinale si esegue una puntura lombare (rachicentesi). Qualora ci si trovi di fronte a un’encefalite, il liquido cerebrospinale si caratterizza da pleiocitosi linfocitica, normoglicorrachia, proteine lievemente elevate e assenza di germi patogeni dopo la colorazione di Gram e agli esami colturali; nelle infezioni gravi può essere presente pleiocitosi a carico dei neutrofili.

Le alterazioni nel liquido cerebrospinale possono essere assenti fino a 8-24 h dall’esordio dei sintomi. La necrosi emorragica può determinare la presenza di molti globuli rossi nel liquido cerebrospinale e l’aumento delle proteine. I livelli di glucosio del liquido cerebrospinale possono essere bassi quando la causa è il virus varicella-zoster, la parotite o il virus della coriomeningite linfocitaria.

La PCR del liquido cerebrospinale rappresenta il test di scelta per la diagnosi della presenza del virus dell’herpes simplex di tipo 1, del virus dell’herpes simplex di tipo 2, del virus varicella-zoster, del cytomegalovirus, dell’enterovirus e del virus JC. In particolare, la PCR per il virus dell’herpes simplex nel liquido cerebrospinale è particolarmente sensibile e specifica.

Tuttavia, i risultati potrebbero non essere disponibili rapidamente e, nonostante i progressi tecnologici, risultati falsi negativi e falsi positivi possono ancora verificarsi a causa di una varietà di condizioni anche di ordine tecnico (la presenza di sangue in caso di rachicentesi traumatica può inibire la fase di amplificazione della PCR). Nelle prime fasi dell’encefalite da virus dell’herpes simplex di tipo 1 possono verificarsi dei risultati falsi negativi e, in tali casi, il test deve essere ripetuto dopo 48-72 h. Una nuova tecnica, il sequenziamento di nuova generazione, sta diventando più ampiamente disponibile ed è in grado di identificare gli acidi nucleici di agenti che altrimenti sfuggirebbero al rilevamento.

Oltre a questi test, le colture virali del liquido cerebrospinale permettono la crescita degli enterovirus, ma non della maggior parte degli altri virus. Per questo motivo, le colture virali del liquido cerebrospinale sono state sostituite dalla PCR e sono raramente utilizzate per la diagnosi.

Inoltre, la titolazione delle IgM virali nel liquido cerebrospinale è spesso utile per la diagnosi di infezione acuta, soprattutto in caso di encefalite da virus del Nilo occidentale dove si rivela anche più affidabile della PCR. I titoli di IgG e di IgM del liquido cerebrospinale possono essere più sensibili della PCR per l’encefalite sostenuta da virus varicella-zoster. Test sierologici in doppio, ovvero su liquido cerebrospinale e sul sangue, devono essere effettuati per diverse settimane, in fase acuta e durante la convalescenza e possono rilevare l’aumento dei titoli virali specifici per alcune infezioni.

Biopsia cerebrale

La biopsia cerebrale può anche essere indicata per i pazienti che:

• Stanno peggiorando
• Stanno rispondendo male al trattamento con aciclovir o a un altro antimicrobico
• Hanno una lesione che non è ancora stata diagnosticata

Tuttavia, la biopsia cerebrale presente una bassa sensibilità tranne per quei casi il cui obiettivo è rappresentato da un’anomalia già precedentemente emersa dalla RM o dalla TC.

Prognosi

Il recupero da un’encefalite virale può richiedere molto tempo e il tasso di mortalità varia in base all’eziologia. La gravità delle epidemie causate dallo stesso virus varia durante i diversi anni, mentre i deficit neurologici permanenti si verificano con maggiore probabilità nei sopravvissuti a gravi infezioni.

Trattamento dell’encefalite

La terapia farmacologica è rappresentata prevalentemente dalla somministrazione di aciclovir per l’encefalite da virus dell’herpes simplex o da virus della varicella-zoster. Per quanto riguarda la terapia di supporto, essa si caratterizza per il trattamento dei sintomi quali febbre, disidratazione, disturbi elettrolitici e convulsioni, mantenendo sempre il paziente in uno stato euvolemico.

Poiché la rapida identificazione del virus dell’herpes simplex o del virus varicella-zoster mediante PCR è difficile, il trattamento non deve essere sospeso nell’attesa della conferma del test. Per questo motivo finché la possibilità di encefalite da virus dell’herpes simplex o da virus della varicella-zoster non può essere esclusa deve essere immediatamente iniziata la terapia con aciclovir 10 mg/kg EV ogni 8 h e continuata solitamente per 14 giorni o fino a quando la presenza di tali virus non sia stata esclusa.

L’aciclovir è relativamente poco tossico, ma può tuttavia provocare anomalie della funzionalità epatica, soppressione della funzione del midollo osseo e insufficienza renale transitoria. La somministrazione lenta di aciclovir EV per oltre 1 h con un’adeguata idratazione aiuta a prevenire la nefrotossicità.

L’encefalite da citomegalovirus può essere trattata con ganciclovir e/o altri farmaci antivirali. Nel caso in cui l’encefalite sia dovuta a una reazione immunologica (encefalomielite acuta disseminata), il trattamento deve essere iniziato immediatamente e può comprendere la somministrazione di corticosteroidi (prednisone o metilprednisolone) e plasmaferesi (scambi plasmatici) o immunoglobuline EV.