Recentemente è stata segnalata nei bambini una nuova sindrome infiammatoria multisistemica, nota come MIS-C, apparentemente correlata all’infezione da SARS-CoV-2, che si caratterizza per forte dolore addominale, disfunzione cardiaca e shock.

Che cos’è la sindrome infiammatoria multisistemica pediatrica

Nelle prime fasi della pandemia Covid-19 sembrava che i bambini potessero essere nella maggior parte dei casi solo lievemente sintomatici una volta contratto il virus. Nonostante ciò, nell’aprile 2020 è giunto un campanello d’allarme proveniente dal Servizio sanitario inglese circa la presentazione di alcuni casi di bambini e adolescenti in età scolare che presentavano febbre, ipotensione, forte dolore addominale e disfunzione cardiaca che sono risultati positivi all’infezione da SARS-CoV-2 sia da test RT-PCR nasofaringeo o mediante test degli anticorpi.

Questi bambini avevano reperti laboratoristici tipici della tempesta citochinica, inclusi livelli sierici elevati di IL-6, e generalmente richiedevano un supporto inotropo per aumentare la gittata cardiaca con alcuni casi di necessità di ECMO.

La maggior parte di questi bambini non necessitavano più di cure intensive dopo pochi giorni e si sono completamente ristabiliti; tuttavia, si sono verificati alcuni rari decessi dovuti a complicazioni dell’ECMO. Nelle fasi successive della pandemia sono stati segnalati casi di bambini che si presentavano con questa condizione da Italia, Spagna, Francia, Svizzera e Stati Uniti.

Il Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ha definito la condizione di sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini (MIS-C) come una condizione in cui diverse parti del corpo possono infiammarsi, inclusi cuore, polmoni, reni, cervello, pelle, occhi o organi gastrointestinali.

I bambini con MIS-C possono avere febbre e vari sintomi, tra cui dolore addominale, vomito, diarrea, dolore al collo, eruzione cutanea, occhi iniettati di sangue o sensazione di profusa astenia.

Nonostante attualmente non sia ancora nota la causa di questa sindrome, molti bambini con MIS-C avevano contratto il virus SARS-CoV-2 o erano stati a contatto con qualche paziente Covid-19.

Definizione del caso per la sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini

La definizione di caso di MIS-C si basa sulla contemporanea presentazione di tre particolari condizioni:

1. Un individuo di età < 21 anni che si presenta con febbre*, evidenza laboratoristica di infiammazione** ed evidenza di malattia clinicamente grave che richiede il ricovero in ospedale, con coinvolgimento di organi multisistemici (> 2) (cardiaco, renale, respiratorio, ematologico, gastrointestinale, dermatologico o neurologico)
2. Nessuna diagnosi plausibile alternativa
3. Positivo per infezione attuale o recente da SARS-CoV-2 mediante RT-PCR, sierologia o test dell’antigene o esposizione a Covid-19 nelle 4 settimane precedenti la comparsa dei sintomi

*Febbre > 38,0 ° C per ≥ 24 ore o segnalazione di febbre soggettiva di durata ≥ 24 ore

**Compresi ma non limitati a uno o più dei seguenti: un aumento di proteina C reattiva, velocità di eritrosedimentazione, fibrinogeno, procalcitonina, d-dimero, ferritina, acido lattico deidrogenasi o interleuchina 6, neutrofili elevati, linfociti ridotti e albumina bassa.

Oltre a ciò alcuni individui possono soddisfare i criteri completi o parziali per la malattia di Kawasaki, ma devono essere segnalati se soddisfano la definizione del caso per MIS-C e tale sindrome va considerata in qualsiasi morte pediatrica con evidenza di infezione da SARS-CoV-2.

Somiglianze di MIS-C con la malattia di Kawasaki

Col passare del tempo si sono potute notare alcune somiglianze cliniche tra MIS-C e la malattia di Kawasaki, una malattia febbrile della giovane infanzia che comporta l’infiammazione dei vasi sanguigni con conseguenti aneurismi dell’arteria coronaria.

L’eziologia della malattia di Kawasaki è attualmente sconosciuta, sebbene alcuni recenti progressi supportino come causa un virus ubiquitario attualmente non identificato. I pazienti con MIS-C possono presentare alcune delle caratteristiche cliniche della malattia di Kawasaki tra cui febbre, dilatazione dei vasi sanguigni congiuntivali, eruzione cutanea e arrossamento dell’orofaringe. Tuttavia, questi segni clinici possono essere osservati in molte malattie infettive durante l’infanzia e non sono specifici per nessuna diagnosi.

L’attuale consenso internazionale in tema di malattia di Kawasaki e MIS-C prevede che i pazienti con malattia di Kawasaki non correlata a SARS-CoV-2 continuino a richiedere valutazione, diagnosi e trattamento durante la pandemia di SARS-CoV-2.

Come anticipato, le infezioni da MIS-C e la malattia di Kawasaki non correlata a SARS-CoV-2 possono condividere caratteristiche cliniche sovrapposte tra cui infezione congiuntivale, reperti orofaringei (labbra rosse e/o screpolate, lingua a fragola), eruzione cutanea, mani e piedi gonfi e/o eritematosi e linfadenopatia cervicale.

Inoltre, diverse caratteristiche epidemiologiche, cliniche e di laboratorio di MIS-C possono differire dalla malattia di Kawasaki non correlata a SARS-CoV-2 nei seguenti modi:

• C’è una maggiore incidenza di MIS-C nei pazienti di discendenza africana, afro-caraibica e forse ispanica, ma un’incidenza inferiore in quelli di discendenza dell’Asia orientale
• I pazienti con MIS-C comprendono una fascia di età più ampia, hanno sintomi gastrointestinali e neurologici più evidenti, si presentano più frequentemente in stato di shock e hanno maggiori probabilità di manifestare disfunzione cardiaca (aritmie e disfunzione ventricolare) rispetto ai bambini con malattia di Kawasaki
• Alla presentazione, i pazienti con MIS-C tendono ad avere una conta piastrinica inferiore, una conta linfocitaria assoluta inferiore e livelli di PCR più elevati rispetto ai pazienti con KD

Non è noto se l’incidenza di aneurisma delle arterie coronariche sia diversa in MIS-C rispetto alla malattia di Kawasaki; tuttavia, i pazienti MIS‐C senza le caratteristiche della malattia di Kawasaki possono sviluppare questa presentazione.

Trattamento della sindrome infiammatoria multisistemica pediatrica

Attualmente non sono presenti in letteratura studi per confrontare l’efficacia clinica di varie opzioni di trattamento. I trattamenti ad oggi in uso consistono principalmente in terapie di supporto e dirette contro il processo infiammatorio sottostante.

Trattamento e monitoraggio cardiaco

Innanzitutto, i pazienti con MIS-C e livelli anormali al momento della diagnosi di BNP e/o troponina T dovrebbero essere costantemente monitorati da un punto di vista laboratoristico fino alla normalizzazione di questi valori.

Per quanto concerne l’ECG, questo monitoraggio deve essere eseguito almeno ogni 48 ore nei pazienti con MIS-C ricoverati in ospedale e durante le visite di follow-up. Se sono presenti anomalie della conduzione, i pazienti devono essere sottoposti a telemetria continua mentre sono in ospedale e va preso in considerazione il monitoraggio Holter durante il follow-up.

Gli ecocardiogrammi eseguiti alla diagnosi e durante il follow-up clinico dovrebbero includere la valutazione della funzione ventricolare/valvolare, del versamento pericardico e delle dimensioni delle arterie coronarie con misurazioni indicizzate alla superficie corporea utilizzando z-score. Gli ecocardiogrammi devono essere inoltre ripetuti almeno a 7-14 giorni e 4-6 settimane dopo la presentazione.

Per i pazienti con anomalie cardiache che si verificano nella fase acuta della malattia potrebbe essere preso in considerazione l’esecuzione di un ecocardiogramma 1 anno dopo la diagnosi MIS-C. I pazienti con disfunzione ventricolare sinistra e/o aneurisma delle arterie coronariche richiederanno l’effettuazione di ecocardiogrammi con una maggiore frequenza.

La risonanza magnetica cardiaca può essere indicata 2-6 mesi dopo la diagnosi MIS-C nei pazienti che presentavano una significativa disfunzione transitoria del ventricolo sinistro nella fase acuta della malattia (frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 50%) o disfunzione persistente del ventricolo sinistro. La risonanza magnetica cardiaca dovrebbe concentrarsi sulla caratterizzazione miocardica, inclusa la valutazione funzionale, l’imaging pesato in T1 / T2, la mappatura T1 e la quantificazione del volume extracellulare e l’enhancement tardivo del gadolinio.

Infine, la TC cardiaca deve essere eseguita in tutti i pazienti con sospetta presenza di aneurismi coronarici distali che non sono ben visibili all’ecocardiogramma.

Trattamento immunomodulante

I pazienti con indagini in corso per MIS-C senza manifestazioni pericolose per la vita devono essere sottoposti a valutazione diagnostica per MIS-C, così come altre possibili infezioni e condizioni non correlate a infezioni, prima di iniziare il trattamento immunomodulante. Viceversa, i pazienti in corso di diagnosi per MIS-C con manifestazioni pericolose per la vita possono richiedere un trattamento immunomodulante per prima che la valutazione diagnostica possa essere completata.

Dopo la valutazione da parte di specialisti esperti in MIS-C, alcuni pazienti con sintomi lievi possono richiedere solamente un attento monitoraggio senza trattamento immunomodulante.

Il trattamento di primo livello per MIS-C è rappresentato da una progressione graduale delle terapie immunomodulatorie con la somministrazione di immunoglobuline per uso endovenoso e/o glucocorticoidi.

Può essere preso in considerazione per il trattamento di MIS-C la somministrazione di immunoglobuline per uso endovenoso ad alto dosaggio (tipicamente 1-2 g/kg). La funzione cardiaca e lo stato emodinamico devono essere valutati nei pazienti MIS-C con shock prima di somministrare il trattamento con immunoglobuline per uso endovenoso e questi farmaci deve essere somministrati quando la funzione cardiaca viene ripristinata.

Per il trattamento del MIS-C possono inoltre essere prese in considerazione dosi da basse a moderate di glucocorticoidi. I glucocorticoidi di sintesi per via endovenosa ad alte dosi possono essere considerati per il trattamento di pazienti con complicanze pericolose per la vita come lo shock e in particolare se un paziente richiede il trattamento con inotropi e/o vasopressori ad alto dosaggio o multipli.

Infine, la somministrazione di Anakinra (IV o SC) può essere presa in considerazione per il trattamento di MIS-C refrattario a immunoglobuline per uso endovenoso e glucocorticoidi o in pazienti con controindicazioni a questi trattamenti.

I pazienti richiedono spesso una riduzione graduale di 2-3 settimane dei farmaci immunomodulatori e per guidare la risposta al trattamento immunomodulante e la rispettiva riduzione vanno utilizzati test di laboratorio seriali e il monitoraggio cardiaco.

Terapia antiaggregante e anticoagulante

L’aspirina a basso dosaggio (3-5 mg/kg /die fino a un massimo di 81 mg/die) deve essere utilizzata in pazienti con caratteristiche di MIS-C e simili alla malattia di Kawasaki e/o trombocitosi (conta piastrinica ≥ 450.000/μl) e deve essere continuata fino a quando la conta piastrinica non è normalizzata e le arterie coronarie non sono confermate come normali a ≥ 4 settimane dalla diagnosi. Il trattamento con aspirina deve essere evitato nei pazienti con una conta piastrinica ≤ 80.000/μl.

I pazienti MIS‐C con aneurisma coronarico e uno z-score massimo di 2,5-10,0 devono essere trattati con aspirina a basso dosaggio, mentre i pazienti con un punteggio z-score ≥10,0 devono essere trattati con aspirina a basso dosaggio e anticoagulante a dosaggio terapeutico con enoxaparina o warfarin.

I pazienti con MIS‐C e trombosi documentata o frazione d’eiezione < 35% devono ricevere anticoagulanti a dosaggio terapeutico con enoxaparina fino ad almeno 2 settimane dopo la dimissione dall’ospedale. Le indicazioni per un dosaggio terapeutico ambulatoriale più lungo di enoxaparina includono la presenza di aneurisma coronarico con z-score > 10,0 (trattamento indefinito), trombosi documentata (trattamento per ≥ 3 mesi in attesa della risoluzione del trombo) o disfunzione ventricolare sinistra da moderata a grave in corso.

Per i restanti pazienti MIS‐C che non soddisfano i criteri di cui sopra, l’approccio alla gestione terapeutica antiaggregante e anticoagulante deve essere adattato al rischio di trombosi.