Effetti acido tranexamico in trauma cranico acuto: lo studio CRASH-3

Rianimazione

L'acido tranexamico è utilizzato per ridurre il sanguinamento chirurgico ed è stato dimostrato che diminuisce la mortalità nei pazienti con sanguinamento extracranico traumatico. Tuttavia, nei pazienti con trauma cranico il sanguinamento intracranico è comune dopo una lesione cerebrale traumatica e può causare ernia cerebrale e morte. Per questo motivo è stato da poco pubblicato lo studio CRASH-3, il quale ha indagato gli effetti dell'acido tranexamico su morte, disabilità, eventi occlusivi vascolari e altre morbilità nei pazienti con trauma cranico acuto.

Effetti acido tranexamico in trauma cranico acuto: lo studio CRASH-3

Ogni anno in tutto il mondo si verificano oltre 60 milioni di nuovi casi di trauma cranico, causati per lo più da incidenti stradali e cadute. La complicanza più comune derivante dal trauma cranico è rappresentata dal sanguinamento intracranico, il quale aumenta il rischio di morte e disabilità.

Sebbene l'emorragia possa iniziare dal momento dell'impatto, spesso continua per diverse ore dopo lo stesso, portando ad un aumento della pressione intracranica, ernia cerebrale e morte.

Uno dei farmaci maggiormente utilizzati per arrestare un sanguinamento attivo è l'acido tranexamico, il quale inibisce la disgregazione enzimatica dei coaguli di sangue di fibrina (fibrinolisi).

Studi precedenti sull’acido tranexamico

Questa molecola era già stata studiata dallo studio CRASH-2, il quale aveva dimostrato che nei pazienti vittime di trauma con sanguinamento extracranico maggiore la somministrazione precoce (entro 3 ore dalla lesione) di acido tranexamico fosse in grado di ridurre i decessi per sanguinamento di un terzo.

Studi successivi avevano dimostrato che anche un breve ritardo nel trattamento riducesse il beneficio della somministrazione di acido tranexamico e, sulla base di questi risultati, l'acido tranexamico è stato incluso nelle linee guida per l'assistenza pre-ospedaliera dei pazienti con trauma, sebbene i pazienti con trauma cranico isolato fossero specificamente esclusi.

Tuttavia, un aumento della fibrinolisi è spesso osservato nei pazienti con trauma cranico e comporta l'espansione dell'emorragia intracranica. Pertanto, la somministrazione precoce di acido tranexamico in questa particolare categoria di pazienti potrebbe prevenire o ridurre l'espansione dell'emorragia intracranica e quindi evitare il processo di erniazione e la morte cerebrale.

Metodi dello studio CRASH-3

Lo studio CRASH-3 mira dunque a quantificare gli effetti dell'acido tranexamico sulla morte, sulla disabilità e sugli eventi avversi correlati alla lesione alla testa in pazienti con trauma cranico.

Lo studio CRASH-3 ha previsto un disegno di studio internazionale, multicentrico, randomizzato, controllato con placebo sugli effetti dell'acido tranexamico sulla morte e sulla disabilità nei pazienti con trauma cranico.

Per condurre questo studio sono stati ammessi gli adulti con trauma cranico che si trovavano entro 3 ore dalla lesione, avevano un punteggio Glasgow Coma Scale (GCS) di 12 o inferiore o qualsiasi sanguinamento intracranico alla TAC e nessun sanguinamento extracranico maggiore.

La finestra temporale per l'ammissibilità era originariamente entro le prime 8 ore dall'infortunio. Tuttavia, in risposta alle prove provenienti da evidenze esterne allo studio che indicano che è improbabile che l'acido tranexamico sia efficace quando avviato oltre 3 ore di lesione, il comitato direttivo dello studio ha modificato il protocollo per limitare il reclutamento entro 3 ore dall'infortunio.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere una dose di carico di 1 grammo di acido tranexamico infuso nell'arco di 10 minuti, seguita da un'infusione endovenosa di 1 grammo nell'arco di 8 ore. Nel gruppo di controllo, ai pazienti veniva somministrato un placebo.

L'outcome primario è stato stabilito nella morte correlata alla lesione cranica in ospedale entro 28 giorni dalla lesione nei pazienti assegnati in modo casuale entro 3 ore dalla lesione.

Poiché la maggior parte dei pazienti con trauma cranico con un punteggio di GCS di 3 e quelli con pupille non reattive bilaterali possiedono una prognosi molto scarsa a prescindere dal trattamento, essi sono stati esclusi dallo studio attraverso l’utilizzo di un'analisi di sensibilità.

Gli outcome secondari erano la morte precoce correlata alla lesione alla testa (entro 24 ore dalla lesione), la mortalità per tutte le cause e cause specifiche, la disabilità, gli eventi occlusivi vascolari (infarto del miocardio, ictus, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare), le convulsioni, le complicanze, gli interventi neurochirurgici, i giorni in terapia intensiva e gli eventi avversi entro 28 giorni dalla randomizzazione.

Risultati dello studio CRASH-3

Sono stati reclutati inizialmente 12.737 pazienti; tuttavia, sono stati presi in considerazione per le analisi degli outcome 6359 pazienti ai quali è stato somministrato l’acido tranexamico (4613 dei quali lo hanno ricevuto entro le prime 3 ore dal trauma) e 6.280 pazienti ai quali è stato somministrato il placebo (4514 entro 3 ore). Tra il mancato follow-up e la revoca del consenso sono stati persi dunque 98 pazienti.

Tra i 9127 pazienti con decesso correlato alla lesione alla testa, il rischio di morte era del 18,5% nel gruppo acido tranexamico rispetto al 19,8% nel gruppo placebo (855 vs 892 eventi, RR 0.94; IC 95%, 0.86–1.02).

Nell'analisi di sensibilità prespecificata, che ha escluso i pazienti con un punteggio GCS di 3 o pupille non reattive bilaterali alla valutazione basale, i risultati sono stati del 12,5% nel gruppo con acido tranexamico rispetto al 14,0% nel gruppo con placebo (485 vs 525 eventi, RR 0.89; IC 95%, 0.80–1.00).

In riferimento all'effetto dell'acido tranexamico sulla morte correlata al trauma cranico stratificata per GCS basale e reazioni pupillari è stata dimostrata una riduzione del rischio di morte per lesioni alla testa con acido tranexamico nei pazienti con trauma cranico da lieve a moderato (RR 0.78; IC 95%, 0.64–0.95); tuttavia, nei pazienti con grave trauma cranico non sono state trovate prove chiare di una riduzione della stessa (RR 0.99; IC 95%, 0.91–1.07).

Quando è stato esaminato l'effetto del GCS basale in un'analisi di regressione è stato dimostrato che l'acido tranexamico è più efficace nei pazienti con lesioni meno gravi (p=0.007). Tra i pazienti con pupille reattive, i decessi correlati alla lesione alla testa sono stati ridotti con l’acido tranexamico (RR 0.87; IC 95% 0.77–0.98).

È stato inoltre esaminato l'effetto dell'acido tranexamico sulla morte correlata alla lesione alla testa stratificata dal tempo al trattamento e non sono state registrate evidenze di eterogeneità (p=0.96).

Il RR della morte correlata alla lesione alla testa con acido tranexamico era 0,96 (IC 95% 0.79-1.17) nei pazienti assegnati in modo casuale entro un’ora dalla lesione, 0.93 (0.85-1.02) in quelli assegnati in modo casuale entro più di 1 ora e meno di 3 ore dopo l'infortunio e 0.94 (0.81–1.09) in quelli assegnati in modo casuale più di 3 ore dopo l'infortunio.

Sempre in riferimento al tempo di trattamento, il trattamento precoce è stato più efficace del trattamento tardivo nei pazienti con trauma cranico lieve e moderato (p=0.005) ma non sono stati rinvenuti gli stessi effetti nei pazienti con trauma cranico grave (p=0.73).

In riferimento all’età del paziente, non sono state trovate prove di eterogeneità nell'effetto dell'acido tranexamico quando stratificato per questo fattore (p=0.45).

Poiché le morti precoci correlate alla lesione cranica sono più probabili a causa dell'emorragia intracranica rispetto alle morti ritardate correlate alla lesione stessa, sono stati esaminati gli effetti dell'acido tranexamico sulla morte correlata alla lesione alla testa entro 24 ore dalla lesione.

Il RR della morte per lesioni alla testa entro 24 ore è stato di 0.81 (IC 95% 0.69-0.55). Con l’esclusione dei pazienti che alla valutazione basale avevano un punteggio GCS di 3 o pupille non reattive bilateralmente, il RR di morte dei pazienti con trauma cranico entro 24 ore era di 0.42 (0.56-0.52). In riferimento ai decessi non correlati a lesioni craniche, il RR di questi pazienti era 1.31 (IC 95% 0.93–1.85).

Un ulteriore parametro analizzato è stato l'effetto dell'acido tranexamico sulla disabilità nei sopravvissuti, ottenuto confrontando il punteggio medio della scala di valutazione della disabilità (dove un punteggio più basso significa meno disabilità) tra i gruppi di acido tranexamico e placebo.

I punteggi medi erano simili tra i gruppi per i pazienti trattati entro 3 ore dalla lesione (4.99 nel gruppo acido tranexamico vs 5.03 nel gruppo placebo) e per quelli trattati dopo 3 h (4.52 nel gruppo acido tranexamico vs 5.00 nel gruppo placebo).

È stato inoltre esaminato l'effetto dell'acido tranexamico sulla disabilità utilizzando una misura di esito progettata dai rappresentanti dei pazienti stimando il rischio relativo di essere nella categoria più estrema per sei aree funzionali (camminare, lavarsi, dolore e disagio, ansia o depressione, agitazione o aggressività e affaticamento); la prevalenza della disabilità tra i sopravvissuti era simile tra i gruppi.

Infine, il rischio di eventi vascolari occlusivi e altre complicanze era simile nei gruppi di acido tranexamico e placebo.

I ricercatori non hanno trovato prove che l'acido tranexamico aumentasse l'insorgenza di ictus fatale o non fatale (RR 1.08; IC 95%, 0.71–1.64). Inoltre, il rischio di convulsioni era simile tra i gruppi (RR 1.09; IC 95%, 0.90–1.33), così come il numero di altri eventi avversi era simile tra i gruppi.

Discussione e conclusioni

Lo studio CRASH-3 ha dimostrato come la somministrazione di acido tranexamico nei pazienti con trauma cranico entro 3 ore dalla lesione riduce la morte correlata alla lesione cranica senza evidenza di effetti avversi o complicanze.

Ulteriori risultati sono stati una sostanziale riduzione dei decessi correlati alla lesione cranica nei pazienti con lesioni lievi e moderate, ma nessuna riduzione apparente in quelli con lesioni gravi. Inoltre, non sono stati riscontrati aumenti della disabilità tra i sopravvissuti.

In riferimento al tempo di somministrazione, l'effetto dell'acido tranexamico sulla morte correlata alla lesione alla testa sembra dipendere dall'intervallo di tempo tra la lesione e l'inizio del trattamento e dalla gravità del trauma stesso.

Infine, non sono state trovate prove di alcun aumento del rischio di eventi avversi; in particolare, il rischio di trombosi venosa profonda, embolia polmonare, ictus e infarto del miocardio era simile nei gruppi di acido tranexamico e placebo. In merito, i risultati derivanti dallo studio CRASH-3 sono coerenti con quelli dello studio CRASH-2, il quale non ha riscontrato alcun aumento del rischio di eventi occlusivi vascolari con acido tranexamico.

A differenza dello studio CRASH-2, non sono però state trovate evidenze a supporto del fatto che la somministrazione oltre 3 ore di lesione aumentasse il rischio di morte per lesioni alla testa o altri eventi avversi.

Sulla base dei risultati dello studio CRASH-2, l'acido tranexamico era stato difatti incluso nelle linee guida per l'assistenza pre-ospedaliera dei pazienti con trauma. Tuttavia, i pazienti con trauma cranico isolato erano stati specificamente esclusi.

Lo studio CRASH-3 fornisce la prova che: