Tra le malattie rare ne è stata identificata una ancor più rara, la sindrome cardio-facio-cutanea che colpisce tipicamente il cuore (cardio), i tratti del viso (facio) e la pelle (cutanea) con un ampio spettro di gravità. Segnalata per la prima volta nel 1986 (Reynolds, Baraitser, Patton) con l'acronimo CFC, è una RASopatia, ossia una condizione di alterazione della via della proteina chinasi attivata da RAS/mitogeno.

Che cos’è la sindrome cardio facio cutanea

La sindrome cardio-facio-cutanea è una malattia genetica, a trasmissione autosomica dominante. Significa che è sufficiente una copia alterata del gene per sviluppare la malattia.

È un difetto dello sviluppo genetico che insorge spontaneamente nelle cellule germinali di uno dei genitori, che sono perfettamente sani. La prevalenza e l'incidenza mondiale della sindrome sono sconosciute. Un rapporto giapponese suggerisce che può verificarsi in circa 1 caso su 810mila individui. La frequenza è identica nei maschi e nelle femmine e la sindrome è presente in tutti i gruppi etnici.

Dalla letteratura scientifica risulta che i casi noti sono sporadici, significa che solo una persona in famiglia ha la sindrome. Anche se documentati, raramente la sindrome colpisce fratelli. Gli studi condotti sinora hanno dimostrato che la sindrome è causata da mutazioni genetiche.

I geni-malattia responsabili sono BRAF (circa 60-80% dei casi), MEK1 (10-15%), MEK2 (5%) e KRAS (<2%), scoperti nel 2006. È pertanto classificata come un disturbo con anomalie congenite multiple.

La sindrome, pur avendo caratteristiche peculiari e distintive, presenta segni clinici comuni ad altre RASopatie. La diagnosi, differenziale con la sindrome di Noonan e la sindrome di Costello, viene pertanto confermata dall'indagine molecolare condotta sui quattro geni mutati.

La sindrome di Noonan è una malattia genetica che provoca diverse anomalie fisiche, come la bassa statura per un deficit di ormone della crescita e difetti cardiaci anche gravi. La sindrome di Costello è caratterizzata da disabilità intellettiva, ritardo della crescita, bassa statura, lassità articolare, cute soffice e dismorfismi facciali e presenta comuni interessamenti cardiaci e neurologici.

La sindrome cardio-facio-cutanea non è una forma grave delle sindromi di Noonan e del Costello, come era stata considerata inizialmente, ma una sindrome distinta perché non presenta mutazioni - come ampiamente dimostrato da uno studio condotto nel 2001 – sui geni PTPN11 e HRAS. L'identificazione di questi due geni ha suggerito che le tre sindromi sono condizioni separate e distinte, fenotipicamente simili, con fenotipi sovrapposti.

Come si manifesta la sindrome CFC

La sindrome CFC è caratterizzata da difetti multipli. Le caratteristiche principali includono dismorfologia craniofacciale con facies caratteristica, cardiopatie congenite, anomalie dermatologiche, ritardo della crescita e disabilità intellettiva.

Il ritardo è neurocognitivo e psicomotorio, che può essere da lieve a grave. Può comparire idrocefalo.

Il 75% degli individui con CFC ha un coinvolgimento cardiovascolare. I difetti cardiaci più comuni sono stenosi della valvola polmonare, difetti del setto interatriale e cardiomiopatia ipertrofica.

Le anomalie ectodermiche si manifestano con capelli radi, ricci, lanosi e fragili. Le ciglia e le sopracciglia sono rade o assenti. La pelle è ispessita o squamosa. La statura è bassa. Compare ipotonia ossia basso tono muscolare. Insorgono disturbi alimentari per disfunzioni gastrointestinali. Si possono manifestare convulsioni.

La testa è grande, macrocefalica. Il viso è caratterizzato da fronte alta con restringimento bitemporale, maggiore ampiezza e profondità facciale, lineamenti grossolani e mento piccolo. Le palpebre sono cadenti e le rime palpebrali sono oblique verso il basso.

Il naso è corto con un'ampia base nasale, punta bulbosa e narici anteverse. La bocca è ampia. Il palato è stretto e arcuato con un'ugola corta, larga o bifida. Le orecchie sono ruotate ossia angolate posteriormente e attaccate basse. Gli occhi sono dilatati, con strabismo, nistagmo, miopia. Con l'età il viso diventa più grossolano e le caratteristiche facciali meno pronunciate.

Sotto il profilo dermatologico, il soggetto affetto dalla sindrome è a rischio di cheratosi pilaris, eczema, nevi pigmentati multipli progressivi, unghie distrofiche, linfedema, emangiomi, ipercheratosi e iperpigmentazione generalizzata.

I rischi associati ai disturbi neurologici riguardano spasmi infantili, convulsioni, idrocefalo ed altre anomalie cerebrali strutturali. La disabilità intellettiva si associa a capacità motorie fini e grossolane ritardate, problemi emotivi e comportamentali, elaborazione sensoriale atipica e disturbi del linguaggio.

L'alimentazione è difficoltosa, può essere compromessa anche la deglutizione. Costipazione, reflusso gastroesofageo e malrotazione intestinali sono comuni. Il ritardo della crescita si associa spesso ad una pubertà ritardata.

Come si cura la sindrome cardio-facio-cutanea

Non esiste una cura specifica per trattare tutti i sintomi della sindrome. Tuttavia, una corretta gestione ed un intervento precoce possono essere molto utili per migliorare la salute dei soggetti con CFC.

Il trattamento è multidisciplinare e può includere interventi chirurgici al cuore per riparare un difetto strutturale, farmaci e lozioni per i problemi alla pelle o interventi chirurgici agli occhi o lenti correttive per migliorare la vista.

Programmi psicomotori, logopedia, terapia occupazionale, cura appropriata della cute possono migliorare la qualità di vita. La nutrizione enterale e la gastrostomia possono risolvere i deficit nutrizionali legati ai problemi alimentari e alcune cardiopatie legate alla sindrome possono essere trattate con la correzione chirurgica. Sono attualmente in corso studi preclinici su animali per valutare l'efficacia di alcuni farmaci che inibiscono l'attività degli enzimi mutati responsabili della malattia.

Le linee guida internazionali per la gestione dei CFC raccomandano un'accurata indagine genetica per formulare una corretta diagnosi, seguita da un costante follow-up cardiovascolare, dermatologico, neurologico in ogni fase della vita, dall'infanzia all'adolescenza sino all'età adulta con periodici accertamenti strumentali specifici per monitorare lo sviluppo della malattia ed individuare precocemente i rischi associati. La prognosi è sconosciuta.