Malattia rara con coinvolgimento neurologico, l'iperglicinemia non chetotica è classificata nel gruppo dei difetti congeniti del metabolismo e del trasporto degli aminoacidi. Nota anche come encefalopatia da glicina (NKA), è caratterizzata da concentrazioni ematiche elevate di glicina, il più piccolo e semplice aminoacido non essenziale necessario per la sintesi delle proteine, con una struttura simile a quella del glucosio e del glicogeno. La glicina si trova naturalmente ad alte concentrazioni nel collagene e in cibi ricchi di proteine (carne, pesce, legumi, latticini) e può essere sintetizzata anche dall'organismo. Tale sostanza è inoltre un neurotrasmettitore inibitore, essendo coinvolta nella trasmissione dell'impulso nervoso. L'iperglicinemia si manifesta clinicamente con glicinosi ossia incapacità da parte dell'organismo di metabolizzare la glicina per assenza degli enzimi specifici.

Che cos’è l’iperglicinemia non chetotica

Esistono due forme di iperglicinemia, patologico aumento della glicina nel sangue: chetosica e non chetosica.

Secondaria a numerose acidemie organiche da acido metilmalonico che provocano episodi di chetosi con neutropenia e trombocitopenia, la forma chetosica presenta concentrazioni plasmatiche ed urinarie elevate di glicina e presenza di acidi organici nel plasma.

L’iperglicinemia non chetotica o chetosica dipende invece da uno specifico difetto enzimatico. Si sospetta che il deficit alla base della malattia sia a livello della decarbossilazione della glicina, si presume nell'enzima glicina formiminotransferasi.

La glicina in eccesso si deposita pertanto nei liquidi e nei tessuti, principalmente nel cervello, con conseguenti sintomi neurometabolici ed esiti variabili. La malattia, che colpisce il sistema epatico coinvolto nel metabolismo dell'aminoacido, insorge generalmente con ipotonia grave, stato di male epilettico e coma. L'evoluzione è verso un ritardo mentale profondo.

Forme di iperglicinemia non chetotica

Si suddivide clinicamente in tre forme, in base all'età di esordio:

• Neonatale
• Infantile
• Atipica

L'encefalopatia da glicina neonatale è la forma più diffusa e potenzialmente la più letale, con segni lievi o gravi che si manifestano sin dai primi giorni di vita: letargia sino al coma, ipotonia, mioclonie, singhiozzo severo e disturbi della respirazione (con apnea) e della deglutizione. Compare deficit cognitivo associato a spasticità e a convulsioni intrattabili.

Nella forma infantile la malattia – che può svilupparsi anche nella tarda infanzia o nell'età adulta - è episodica e risulta evidente con ritardo nello sviluppo o disabilità intellettiva, crisi epilettiche generalmente lievi, talvolta movimenti coreici, paralisi dello sguardo verticale. Il decorso è solitamente lieve-grave e continuo.

Nella forma atipica l'iperglicinemia è invece transitoria, l'esordio è più tardivo, la displegia o paraparesi è spastica. Può comparire atrofia ottica, ma non ci sono né compromissione cognitiva né convulsioni.

Cause di iperglicinemia non chetotica

Mentre l'eziologia delle forme atipiche resta largamente sconosciuta, la causa della NKA neonatale ed infantile è associata a mutazioni in 2 geni - GLDC e AMT - che codificano rispettivamente per le proteine P e T del sistema di clivaggio enzimatico della glicina (GCS). Il deficit di attività enzimatica di tale sistema – tuttavia non sempre misurabile - provoca un metabolismo anomalo della glicina che si accumula quindi nei tessuti.

Si deve sospettare tale condizione quando i livelli di glicina nel sangue e nel liquido cefalorachidiano risultano elevati.

Diagnosi

La diagnosi è suggerita dall'aumento del rapporto tra il liquor e il plasma della glicina e viene confermata, a livello enzimatico, dal dosaggio dell'attività del sistema GCS su campioni bioptici del fegato, dal breath-test della 13C-glicina e dalle analisi molecolari.

La RMN evidenzia ipogenesia del corpo calloso, anomalie delle circonvoluzioni cerebrali ed ipogenesia del cervelletto, che sono alterazioni tipiche nella forma neonatale. L'elettroencefalogramma rileva ipsaritmia, ossia un'attività cerebrale anormale caratterizzata da onde lente di alto voltaggio associate ad onde acute a tipo punta, con un tracciato che cambia irregolarmente ad ogni istante, sia in durata sia nella forma, senza mai assumere un aspetto ritmico ripetitivo. Successivamente si può riscontrare un ritardo della mielinizzazione e atrofia.

La diagnosi differenziale si pone con le acidemie organiche, le malattie con convulsioni neonatali e il trattamento con valproato che può causare iperglicinemia. È possibile diagnosticare l'encefalopatia da glicina in fase prenatale nelle gravidanze a rischio attraverso l'analisi molecolare dei geni responsabili della malattia e il dosaggio dell'attività enzimatica del GCS su campioni di villi coriali.

In Italia i centri specializzati di diagnosi e cura sono 54 ed esistono ben 17 associazioni sul territorio nazionale che se ne occupano. Esame clinico, EEG e RMN consentono di stabilire la gravità del quadro neurologico e lo sviluppo della malattia.

Non esiste nessun trattamento efficace né specifico. La presa in carico comprende interventi di supporto e terapie sintomatiche: farmaci antiepilettici per la gestione delle crisi, posizionamento di una sonda da gastrostomia per i disturbi della deglutizione, trattamento del reflusso gastroesofageo.

I livelli di glicina nel plasma possono essere ridotti con temporanee somministrazioni di benzoato di sodio. Pur non essendo ancora noti i benefici a lungo termine, i sintomi neurologici e i segni dell'elettroencefalogramma possono essere migliorati con gli antagonisti dei recettori N-metil-D-aspartato (NMDA).

La prognosi dipende dalla gravità. Generalmente la malattia ha un'evoluzione grave e può sopraggiungere una morte precoce per apnea.