L’anemia emolitica autoimmune (AEA) è causata da auto-anticorpi che reagiscono contro i globuli rossi e si divide in Anemia Emolitica Autoimmune da anticorpi caldi e da anticorpi freddi, a seconda della temperatura a cui questi reagiscono contro i globuli rossi. La malattia può essere di tipo primario o essere secondaria ad altre cause, mentre i sintomi, nei casi meno gravi, sono quelli tipici dell’anemia. La diagnosi si effettua mediante esami del sangue e indagini strumentali; l’obiettivo primario è quello di evidenziare clinicamente la distruzione dei globuli rossi e nello specifico, definire il tipo di anticorpi coinvolti. Il trattamento dipende dalla causa sottostante e può essere di tipo farmacologico, chirurgico o trasfusionale.

Che cos’è l’anemia emolitica autoimmune

L’anemia emolitica autoimmune (AEA) è una malattia relativamente rara (specialmente in età pediatrica), con un’incidenza di 1-3 casi per 100.000 persone/anno. Può manifestarsi a qualsiasi età e in genere è più frequente nelle donne rispetto agli uomini.

L'AEA è caratterizzata dalla distruzione (emolisi) prematura dei globuli rossi a causa “dell’attacco” da parte di anticorpi (auto-anticorpi) anomali. Normalmente gli anticorpi prodotti dal sistema immunitario sono diretti contro organismi estranei e potenzialmente pericolosi per l’organismo come virus e batteri; a volte, invece, per cause non completamente note vengono prodotti in modo errato e si rivolgono contro se stessi, determinando condizioni note come auto-immuni.

L’anemia emolitica autoimmune può essere di tipo primario (AEA idiopatica) o secondario ed è classificata in base alla temperatura (optimum termico) alla quale gli auto-anticorpi distruggono i globuli rossi.

AEA da auto-anticorpi freddi (20% dei casi)

Gli auto-anticorpi freddi appartengono alla classe delle IgM e si attivano a una temperatura compresa tra 4°-20°C. Questo tipo di AEA non causa disturbi significativi (è caratterizzata da una lieve emolisi intra-vascolare), tranne che in caso di esposizione, anche limitata - ad esempio quando la persona beve acqua fredda o si lava le mani in acqua fredda - alle basse temperature.

L’anemia da auto-anticorpi freddi comprende la Malattia da Agglutinine Fredde (frequente nei bambini) e l’Emoglobinuria Parossistica a Frigore. Quest’ultima è caratterizzata dalla presenza dell’emolisina di Donath Landsteiner, un auto-anticorpo bifasico che si lega ai globuli rossi a una temperatura compresa tra 4°-20°C e li distrugge tra 20°-37°C.

AEA da auto-anticorpi caldi (75% dei casi)

Gli auto-anticorpi caldi appartengono alla classe delle IgG e sono attivi a una temperatura compresa tra 25°-37°C. L’emolisi è di tipo extra-vascolare e avviene nella milza/fegato, anche se ci sono alcuni sottotipi di IgG in grado di causare emolisi intra-vascolare.

È la forma più diffusa di anemia emolitica autoimmune, specialmente tra le donne. I disturbi causati da questi tipo di AEA sono piuttosto significativi e in alcuni casi possono essere fatali.

AEA da auto-anticorpi misti (3% dei casi)

Sono presenti sia anticorpi caldi sia freddi che attaccano i globuli rossi in presenza di basse temperature o anche alla normale temperatura corporea (fissata generalmente a 37°C). Può insorgere a qualsiasi età, anche se è molto rara nei bambini.

Cause di Anemia Emolitica Autoimmune

Le cause sono diverse a seconda del tipo di Anemia Emolitica Autoimmune:

Primaria (o idiopatica): il 50% circa dei casi di AEA e si manifesta in modo isolato, senza un’apparente causa concomitante

Secondaria: si presenta in associazione ad altre condizioni principali come:

• Leucemie e linfomi
• Altre malattie autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico (frequente nell’AEA da auto-anticorpi misti)
• Malattie infiammatorie croniche come la rettocolite ulcerosa e l’artrite reumatoide
• Malattie infettive come la mononucleosi o l’infezione da Citomegalovirus. È di tipo secondario anche l’Emoglobinuria Parossistica a Frigore, molto frequente in bambini e adolescenti e in genere associata proprio a malattie infettive caratteristiche di queste fasce d’età come il morbillo, la varicella e la rosolia
• Farmaci come l’a-metildopa, la levodopa, la penicillina ad alte dosi, le cefalosporine, la chinidina e i sulfamidici
• Anemia Emolitica del neonato
• Trasfusioni e trapianti di cellule staminali emopoietiche

Come si manifesta l’anemia emolitica autoimmune

L'Anemia Emolitica Autoimmune, in base al tipo di auto-anticorpi coinvolti si può manifestare con:

• Anemia: è causata dai bassi livelli di emoglobina nel sangue
• Sferocitosi: i globuli rossi assumono una forma a sfera anziché a disco a causa della loro incompleta rimozione da parte dei macrofagi (cellule immunitarie che svolgono la funzione di spazzini dell’organismo, poiché eliminano batteri e altri rifiuti)
• Ittero: è causato dell’aumento della bilirubina indiretta
• Splenomegalia o epatomegalia: sono causate dall’emolisi extravascolare, tipica dell’AEA da auto-anticorpi caldi
• Emosiderinuria: è una tipica colorazione scura delle urine (urine color coca-cola) dovuta all’emolisi
• Emoglobinuria: consiste nella presenza di emoglobina nelle urine che assumono un aspetto a “lavatura di carne”
• Febbre
• Brividi
• Ipotensione
• Astenia
• Cianosi
• Vertigini
• Tachicardia
• Dispnea
• Pallore
• Mal di testa
• Crampi
• Dolori lombari
• Dolori addominali: sono dovuti a calcoli della colecisti o splenomegalia
• Sindrome di Rayanaud: è uno spasmo eccessivo dei vasi sanguigni di piccole dimensioni, cui segue una riduzione del flusso di sangue nelle parti corporee coinvolte (soprattutto dita delle mani e dei piedi e occasionalmente punta del naso e lobi delle orecchie). Si verifica in risposta all’esposizione al freddo o a stress emotivo e si manifesta con alterazioni del colorito cutaneo: pallore, cianosi, eritema, intorpidimento, formicolio, bruciore
• Acrocianosi: è uno spasmo dei piccoli vasi sanguigni in risposta al freddo ed è caratterizzato da una persistente colorazione bluastra delle estremità del corpo (mani, piedi, naso). Le parti colpite possono essere interessate anche da sudorazione intensa, gelo e gonfiore. A differenza della Sindrome di Rayanaud, nell’acrocianosi non è presente alcuna sensazione dolorosa

L’intensità dei sintomi e il decorso della malattia variano molto a seconda del tipo di auto-anticorpi in circolo e di conseguenza del tipo di Anemia Emolitica Autoimmune. Alcune persone potrebbero non presentare alcun sintomo, specialmente in caso di anemia lieve, mentre altre potrebbero presentare solamente sintomi simili a quelli di altri tipi di anemia come pallore e stanchezza.

Nell’anemia secondaria ad altri disturbi invece, possono essere proprio i sintomi legati alla malattia sottostante ad essere predominanti.

Nel bambino, infine, la malattia (condizione piuttosto rara in età pediatrica) si manifesta con febbre, ittero o subittero e a volte urine scure, splenomegalia ed emorragie di cute/mucose associate a piastrinopenia.

Diagnosi di Anemia Emolitica Autoimmune

La diagnosi di Anemia Emolitica Autoimmune si effettua in base al riscontro dell’emolisi attraverso test di laboratorio e indagini strumentali:

• Emocromo con conta dei reticolociti: i reticolociti risultano aumentati a causa dell’iperattività del midollo osseo che cerca di compensare il basso numero di globuli rossi
• Aptoglobina: in genere c’è una riduzione del valore di questa proteina (prodotta dal fegato) che ha la funzione di legare le molecole di emoglobina libere che circolano nel sangue
• Bilirubina totale e frazionata (diretta e indiretta)
• Lattato dreidogenasi (LDH): c’è un aumento marcato nella AEA fredda
• Marcatori di infiammazione acuta (PCR, VES, fibrinogeno, etc.)
• Striscio di sangue venoso periferico: potrebbe evidenziare anisocitosi (forme differenti) e policromasia (colorazioni differenti) dei globuli rossi
• Esame delle urine: valutazione di emoglobina, emosiderina e urobilinogeno. In genere l’esame è negativo, ma in caso di emolisi intravascolare possono essere evidenziate urine scure ed emoglobinuria
• Ecografia: viene eseguita un’ecografia addominale per valutare l’eventuale presenza di calcoli della colecisti e splenomegalia
• TC
• RMN

Diagnosi immuno-ematologica

Molto importante è anche la diagnosi immuno-ematologica, utile per definire il tipo di anticorpi coinvolti nella malattia:

• Test di Coombs diretto: valuta la presenza di anticorpi sulla superficie dei globuli rossi
• Test di Coombs indiretto: valuta la presenza di auto-anticorpi liberi nel siero con definizione della loro specificità antigenica
• Eulato: in presenza di test di coombs positivo viene valutato il distacco degli anticorpi attaccati ai globuli rossi, così come la loro specificità per gli antigeni eritrocitari
• Test dell’emolisina di Donath Landsteiner
• Definizione della classe degli autoanticorpi: IgG o IgM
• Intervallo di temperatura: viene valutato l’intervallo di temperatura di attivazione degli auto-anticorpi e verificata la quantità di auto-anticorpi in circolo

L’anemia emolitica autoimmune deve essere sospettata in qualsiasi soggetto con anemia emolitica e la diagnosi differenziale si pone con altre cause non autoimmunitarie dell’anemia emolitica.

Come si tratta l’Anemia Emolitica Autoimmune

La terapia dell’Anemia Emolitica Autoimmune varia a seconda della causa sottostante la malattia e può essere di tipo:

• Farmacologico: corticosteroidi (AEA calda), immunosoppressori (azatioprina, ciclofosfamide e clorambucil nell’AEA calda), immunoglobuline e in alcuni casi rituximab (anticorpo monoclonale anti-CD20 utile sia nell’AEA calda sia fredda). Inoltre, è necessario un trattamento farmacologico di supporto con ferro, acido folico e vitamina B12. Al contrario, in presenza di Anemia Emolitica Autoimmune indotta da farmaci è necessario valutare l’interruzione per ridurre l’entità dell’emolisi
• Chirurgico: consiste nell’asportazione della milza, controindicata però nell’AEA da anticorpi freddi. Negli anziani, invece, a causa del maggiore rischio trombotico e infettivo deve essere necessariamente preceduta dall’esecuzione delle vaccinazioni anti-pneumococcica, anti-meningococcica e anti-Haemophilus
• Trasfusionale: è indicata nei casi di anemia grave che mettono a rischio immediato la vita. In ogni caso, l’indicazione è di trasfondere il meno possibile per non causare un aumento della massa dei globuli rossi circolanti ed evitare quindi il rischio di allo-immunizzazione (reazione emolitica post-trasfusione) del ricevente

Nei casi di Anemia Emolitica Autoimmune da auto-anticorpi freddi e nell’emoglobinuria parossistica a frigore, infine, è molto importante la protezione dal freddo, così da mantenere livelli di emoglobina compatibili con una vita normale.

Prognosi

La prognosi dipende dalla causa alla base della malattia e dalla tempestività della diagnosi e del trattamento. La mortalità è comunque poco comune e nei bambini la malattia è spesso auto-risolvente. Le forme idiopatiche, invece, più comuni in adulti e anziani tendono a diventare croniche.