Con sindrome di Zollinger-Ellison si definisce un tipo di ulcera peptica caratterizzata dalla presenza di molteplici ulcere relativamente gravi, da estrema iperacidità gastrica e dalla presenza di cellule tumorali, benigne o maligne, secernenti gastrina. Descritta per la prima volta nel 1955 dai due chirurghi della Ohio State University, la malattia è molto rara e rappresenta l'1% delle ulcere peptiche. Ha una incidenza annuale di 1-2 casi ogni milione di persone e colpisce soprattutto tra i 30 e i 50 anni.

Caratteristiche della sindrome di Zollinger-Ellison

Le ulcere sono ricorrenti e recidivanti, aggressive e tipicamente resistenti alla terapia con gli inibitori di pompa protonica eradicante dell'Helictobacter pylori, l'agente eziologico responsabile dell'ulcera peptica comune.

Oltre che nello stomaco nel duodeno e nell'intestino tenue, le ulcere della sindrome di Zollinger-Ellison si focalizzano nel 25% dei casi in sedi atipiche (porzione distale del duodeno ed intestino ossia nel bulbo duodenale) e tendono a complicarsi frequentemente con perforazione, ostruzione da stenosi ed emorragia.

L'ipergastrinemia - la secrezione irregolare di gastrina - è secondaria a gastrinoma da aumento di secrezione degli acidi gastrici. La sindrome, nota come ZES dall'acronimo inglese Zollinger-Ellison Syndrome, è dovuta quindi ad una neoplasia secernente gastrina situata nel duodeno, nel pancreas, nei linfonodi addominali, ossa e raramente in sedi ectopiche (cuore, ovaio, fegato). La gastrina è l'ormone peptidico che stimola la proliferazione di cellule parietali gastriche e la relativa secrezione di acido cloridrico e di enzimi digestivi, pertanto la sindrome si accompagna spesso, nelle sue manifestazioni cliniche, a gastrite diffusa e a vari gradi di esofagite da reflusso.

La sindrome è quindi l'insieme di segni e sintomi legati ad uno o più tumori, generalmente pancreatici e/o duodenali, detti gastrinomi. Il gastrinoma, di cui la sindrome di Zollinger-Ellison è espressione, si manifesta nel 50% dei casi con caratteristiche di malignità locali (infiltrazione) e sistemiche (metastasi epatiche) ed è causato da mutazioni genetiche del DNA la cui eziologia non è nota. Circa il 40-60% dei pazienti colpiti da ZES e da gastrinoma soffrono anche di MEN1, la neoplasia endocrina multipla di tipo 1, che provoca tumori neuroendocrini nelle ghiandole endocrine ipofisi e paratiroide.

Sintomi e diagnosi di Zollinger-Ellison

Diarrea cronica, steatorrea per malassorbimento e dolore addominale sono i sintomi d'esordio che si accompagnano poi a dispepsia, nausea e vomito ematico o ematemesi. Perdita di peso e malnutrizione conseguente a perdita di appetito, anemia, astenia, reflusso acido e bruciore di stomaco completano il quadro della sintomatologia.

La diagnosi si pone con la determinazione delle concentrazioni sieriche di gastrina: la gastrinemia a digiuno risulta essere il test più affidabile. Livelli superiori a 150 pg/ml e livelli marcatamente elevati superiori a 1000 pg/ml confermano la sindrome. Un altro test specifico e sensibile è il test di stimolazione con secretina, un ormone peptidico secreto anche dall'organismo per ridurre l'acidità troppo elevata dello stomaco: si tratta della misurazione seriata della gastrinemia dopo infusione endovenosa di secretina che provoca nei soggetti con ZES un repentino aumento dei livelli di gastrina nel sangue entro 30 minuti.

La diagnosi differenziale va fatta per escludere infezione da Helicobacter pylori, anemia perniciosa, gastrite cronica atrofica, insufficienza renale con ridotta clearance della gastrina, resezione intestinale massiva, feocromocitoma.

Se la terapia convenzionale di inibizione della secrezione acida, prescritta per l'ulcera peptica, risulta inefficace, al momento dell'anamnesi e dell'esame obiettivo deve essere posto il dubbio di ZES. Stabilita la presenza del gastrinoma attraverso i prelievi ematici, per ricercare la sua localizzazione si può indagare con una TC addominale con mezzo di contrasto e una PET.

Altre indagini strumentali utili possono essere l'ecografia transaddominale e quella endoscopica, la laparoscopia esplorativa, la scintigrafia, la risonanza magnetica nucleare. La misurazione della cromogranina, un marker tumorale spoecifico per le neoplasie neuroendocrine, evidenzia la MEN1 che è correlata con la sindrome di Zollinger-Ellison e il gastrinoma.

Trattamento della sindrome di Zollinger-Ellison

Il trattamento della sindrome di Zollinger-Ellison prevede la soppressione della secrezione acida, la resezione chirurgica nella malattia localizzata, la chemioterapia nella malattia metastatica.

La rimozione chirurgica dei gastrinomi in caso di sindrome di Zollinger-Ellioson rappresenta la soluzione terapeutica migliore. La soluzione alternativa – che allevia i sintomi, ma non protegge il paziente dall'eventuale disseminazione metastatica - qualora la chirurgia non sia possibile, è la terapia farmacologica con inibitori di pompa protonica e H2-antagonisti, trattando così la sindrome come fosse un'ulcera peptica comune.

I farmaci d'elezione - omeprazolo, esomeprazolo, pantoprazolo, ranitidina – possono essere assunti ad alte dosi e per periodi prolungati, sono da ridurre gradualmente e da assumere a tempo indeterminato anche con dosi di mantenimento, dopo la risoluzione della sintomatologia e la diminuzione della secrezione acida. Per i pazienti che non rispondono a questa categoria di farmaci, le iniezioni sottocute di octreotide possono essere una alternativa palliativa.

La chirurgia, in laparoscopia e in laparotomia, è prevista in pazienti senza metastasi evidenti con gastrinomi singoli, piccoli e ben localizzati e permette una sopravvivenza a 5 e a 10 anni superiore al 90% se la resezione è completa. In caso di gastrinomi multipli e sparsi in più sedi si può procedere alla resezione chirurgica del tumore più grande, all'embolizzazione e alla ablazione con radiofrequenza per distruggere le cellule tumorali, alla chemioterapia e alla radioterapia. Se la malattia è metastatica la chemioterapia di scelta – che può ridurre del 50-60% la massa tumorale e i livelli di gastrina sierica - è la combinazione di streptozocina con fluorouracile o doxorubicina.