Una variante SARS-CoV-2, denominata SARS-CoV-2 VUI 202012/01, è stata identificata tramite sequenziamento genomico virale nel Regno Unito (UK). Questa mutazione ha portato la comunità scientifica internazionale a porsi numerose questioni e ad analizzare attentamente l’evoluzione della diffusione.

Mutazioni multiple della proteina spike osservate nel Regno Unito

La mutazione virale in questione è stata definita da mutazioni multiple della sua proteina spike (rimozione 69-70, rimozione 144, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H). Questo evento porta a numerose implicazioni che dovranno essere attentamente analizzate e monitorate:

• La probabilità di una più ampia diffusione della nuova variante del virus in Europa
• Il potenziale impatto sulla diagnostica SARS-CoV-2
• Il potenziale impatto sulla gravità della malattia
• Il potenziale impatto sulla presenza di virus varianti nell’aumento delle reinfezioni
• Il potenziale impatto sulla corrispondenza e l’efficacia del vaccino

Background dell’evento ed epidemiologia

In queste ultime settimane il Regno Unito ha dovuto affrontare un rapido aumento dei casi di Covid-19 e questo aumento è stato più significativo nel sud-est dell’Inghilterra, con una conseguente più attenta indagine epidemiologica e virologica.

Analizzando la sequenza del genoma virale, è stato identificato che più del 50% dei casi apparteneva a un nuovo singolo cluster filogenetico, in quanto sono segnalate pochissime forme intermedie tra questa variante e altri virus circolanti. Questa variante è stata indicato nel Regno Unito come SARS-CoV-2 VUI 202012/01 e la sua diffusione è rappresentata nella figura che segue.

Questo cluster mutante differisce per 29 sostituzioni nucleotidiche dal ceppo originale di Wuhan, cifra superiore alle stime attuali di circa due sostituzioni genomiche al mese. Mentre è noto e previsto che i virus cambino costantemente attraverso la mutazione portando alla comparsa di nuove varianti, un’analisi preliminare suggerisce che questa variante è significativamente più trasmissibile di quelle precedenti e attualmente circolanti, con un potenziale stimato di aumentare il numero riproduttivo (R) di 0,4 o più e con un aumento della trasmissibilità stimata fino al 70%.

Al 20 dicembre, oltre al Regno Unito, la Danimarca ha segnalato nove casi, i Paesi Bassi hanno segnalato un caso e un caso è stato segnalato in Australia. Il 19 dicembre 2020, in risposta all’aumento di questa variante, i paesi del Regno Unito hanno annunciato un irrigidimento delle misure da applicare giorno successivo e nelle prossime settimane, con limitazioni del movimento all’interno e tra le aree più e meno pesantemente colpite. Inoltre, diversi paesi europei hanno iniziato a chiudere le proprie frontiere da e per il Regno Unito, obbligando coloro che avessero appena fatto il loro ingresso e che fossero provenienti da uno dei suoi stati a misure di quarantena.

I casi con la variante VUI 202012/01 sono stati identificati prevalentemente nelle persone di età inferiore ai 60 anni. I 20 casi di VUI 202012/01 attualmente identificati in Galles hanno un’età media di 41 anni e sono principalmente situati nel Galles meridionale, dove l’incidenza è in aumento.

Possibili origini della variante

Il numero insolitamente alto di mutazioni della proteina spike, altre proprietà genomiche della variante e l’alta copertura del sequenziamento nel Regno Unito suggerisce che la variante non è emersa attraverso l’accumulo graduale di mutazioni. È inoltre improbabile che la variante possa derivare da una pressione selettiva derivante dai programmi vaccinali in corso, poiché l’aumento osservato non corrisponde alla tempistica di tali attività.

Una possibile spiegazione è l’infezione prolungata da SARS-CoV-2 in un singolo paziente, potenzialmente immunocompromesso. Questo in quanto un’infezione prolungata può portare all’accumulo di mutazioni attraverso le quali il virus cerca di fuggire dalla risposta immunitaria. Un’altra possibile spiegazione potrebbe essere quella di un processo di adattamento del virus che si verifica in un animale appartenente a una specie suscettibile, con una conseguente trasmissione all’uomo attraverso un organismo ospite. Questo caso è stato recentemente evidenziato in Danimarca, dov’è comparsa una variante con mutazioni multiple della proteina spike tra i visoni.

Tuttavia il Regno Unito ha riferito all’ECDC (European Center for Disease Prevention and Control) e all’Ufficio regionale europeo dell’OMS che non è chiaro il collegamento epidemiologico tra gli animali e la versione mutante del virus in questione.

Infine, un’ulteriore ipotesi è rappresentata dal fatto che che la variante sia emersa attraverso la circolazione in paesi con sequenziamento nullo o con una copertura molto bassa della stessa, per poi raggiungere il Regno Unito. In merito, questa ipotesi è però poco plausibile in quanto le mutazioni casuali avvenute durante la circolazione del virus non spiegherebbero la percentuale insolitamente alta di mutazioni proteiche spike e la circolazione non rilevata per molto tempo.

Possibili implicazioni su diffusione, salute umana e diagnostica

Nonostante la maggior parte delle mutazioni virali che emergono non siano in grado di fornire al virus un vantaggio selettivo, alcune mutazioni o combinazioni di mutazioni possono fornirgli una maggiore trasmissibilità attraverso un aumento del legame del recettore o la capacità di eludere la risposta immunitaria dell’ospite alterando la superficie delle strutture riconosciute dagli anticorpi.

Le informazioni disponibili sulla gravità clinica della nuova variante del virus sono limitate. Allo stato attuale non vi è alcuna indicazione sull’aumento della gravità dell’infezione in relazione alla variante, ma la valutazione è inficiata dal fatto che la maggior parte dei casi è stata segnalata in persone di età inferiore a 60 anni, che hanno meno probabilità di sviluppare sintomi gravi. Inoltre, nessuna delle varianti conosciute ha dimostrato di causare una maggiore gravità dell’infezione.

Per quanto riguarda la possibilità di un aumento delle reinfezioni, va considerato il fatto che le mutazioni osservate nella nuova variante sono correlate al sito di legame del recettore e ad altre strutture superficiali, fattori che possono alterare le proprietà antigeniche del virus. In base al numero e alla posizione delle mutazioni della proteina spike è probabile che possa osservare una certa riduzione della neutralizzazione da parte degli anticorpi con un conseguente impatto sull’aumento del rischio di reinfezione. Tuttavia al momento non sono disponibili informazioni sull’eventuale aumento della frequenza di reinfezioni associate a VUI 202012/01.

Da un punto di vista diagnostico, il Regno Unito segnala che la delezione 69-70 nella proteina spike della variante causa un risultato negativo dei test RT-PCR del gene S applicati in alcuni laboratori. Tuttavia, i saggi mirati al gene S non sono ampiamente utilizzati per il rilevamento primario e affidarsi solo al gene S per la diagnosi laboratoristica dell’infezione da SARS-CoV-2 mediante RT-PCR non è raccomandato in quanto è più probabile che si verifichino mutazioni in questo gene.

Variante del virus ed efficacia del vaccino anti-Covid

Allo stato attuale non sono disponibili dati fenotipici per la nuova variante e non sono disponibili dati sulla capacità degli anticorpi stimolati dai vaccini in fase di sviluppo per neutralizzare questa variante. Come descritto in precedenza, la nuova variante del virus possiede diverse mutazioni nella proteina spike, compreso il sito di legame del recettore e la maggior parte dei nuovi vaccini si basano proprio sulla sequenza della proteina spike.

Sarà quindi essenziale monitorare i cambiamenti nella proteina spike tra i ceppi circolanti di SARS-CoV-2 e valutare i possibili cambiamenti antigenici. In merito, la caratterizzazione antigenica della nuova variante è in corso e i risultati sono attesi nelle prossime settimane. Per questi motivi sarà ancora più importante effettuare un’attenta sorveglianza di efficacia dei vaccini attualmente somministrati contro il Covid-19, specificando in particolare le stime specifiche di efficacia sul virus variato.

Opzioni per la risposta e considerazioni a sostegno delle azioni di sanità pubblica

Le quattro nazioni del Regno Unito hanno annunciato misure più severe da applicare nelle settimane successive a partire dal 20 dicembre. A questi provvedimenti sono seguite diverse limitazioni da parte di numerosi stati europei ed extra-europei per quanto riguarda le persone entranti ed uscenti dal Regno Unito.

L’evoluzione genetica del virus SARS-CoV-2 possiede un potenziale impatto sulle proprietà antigeniche, sulla trasmissibilità o sulla gravità del virus. Per questo motivo è importante monitorarne l’evoluzione attraverso il sequenziamento e valutare se sarà necessario che gli Stati europei adeguino la loro risposta al Covid-19.

In merito, il Centro europeo per la prevenzione e il controllo delle malattie ha suggerito che le autorità sanitarie pubbliche nazionali dovrebbero:

• Identificare immediatamente le persone con un collegamento epidemiologico a casi con la nuova variante o la storia di viaggio in aree note al fine di testare, isolare e tracciare i loro contatti in modo da fermarne la diffusione della nuova variante. I virus isolati da tali casi dovrebbero essere sequenziati in modo tempestivo per identificare i casi derivanti dalla nuova variante
• Continuare a consigliare la popolazione sulla necessità di interventi non farmaceutici secondo le proprie politiche nazionali e prendere in considerazione la riduzione dei viaggi e delle attività sociali essenziali
• Continuare a monitorare i bruschi cambiamenti nei tassi di trasmissione o la gravità della malattia come parte del processo di identificazione e valutare l’impatto delle varianti
• Notificare i casi della nuova variante potenzialmente preoccupanti tramite un sistema di allarme e risposta previsto dall’Unione Europea
• Monitorare le segnalazioni di casi sospetti di reinfezione da Covid-19 e avviare l’analisi della sequenza dei virus isolati da questi casi
• Segnalare i casi di fallimento del trattamento attraverso plasma convalescente o anticorpi monoclonali e avviare l’analisi della sequenza dei virus derivanti da questi casi
• Garantire uno stretto monitoraggio delle persone vaccinate contro il Covid-19, in particolare sul fallimento della vaccinazione, avviando l’analisi della sequenza dei virus isolati da questi casi e conducendo una caratterizzazione antigenica per confermare o escludere la presenza di virus mutanti a causa della loro esposizione al vaccino
• Sviluppare meccanismi standardizzati, meglio se internazionali, che comprendano trigger per indagare e valutare le nuove varianti emergenti di SARS-CoV-2 in termini di serbatoio animale, caratteristiche antigeniche, trasmissibilità, gravità dell’infezione, protezione crociata e anche per quanto riguarda l’adattamento del ceppo vaccinale. Se necessario, vanno stabiliti dei sistemi per rivalutare la composizione e la strategia vaccinale

È bene specificare come tutte queste valutazioni si basino sui dati disponibili al 19 dicembre 2020 e attualmente i dati antigenici e fenotipici e i dati di follow-up epidemiologico sulla maggior parte dei gruppi di popolazione colpiti sono molto limitati, mentre quelli sulla trasmissibilità e il potenziale impatto sulla gravità dell’infezione sono ancora in fase di raccolta. Inoltre, sia la generazione che l’analisi dei dati di sequenza richiedono tempo per essere eseguite.

Questo fattore, insieme al tempo necessario per il caricamento nel database GISAID e la condivisione pubblica, potrebbe comportare un notevole ritardo nell’analisi dei dati disponibili per valutare attentamente la presenza e/o la diffusione di questa mutazione.