È stato pubblicato lo scorso 11 dicembre sul New England Journal of Medicine uno studio volto ad indagare l’efficacia del trattamento con Baricitinib e Remdesivir negli adulti ospedalizzati con Covid-19. I risultati mostrano come la somministrazione di Baricitinib più Remdesivir è risultata migliore rispetto a quella con solo Remdesivir nel ridurre i tempi di recupero e accelerare il miglioramento dello stato clinico tra i pazienti con Covid-19, in particolare tra quelli che ricevevano ossigeno ad alto flusso o ventilazione non invasiva.

Meccanismo d’azione di Baricitinib

Nonostante i benefici dimostrati dalla somministrazione di Remdesivir, permangono allo stato attuale sostanziali livelli di morbilità e mortalità dovute a Covid-19. I dati che emergono dalla letteratura suggeriscono che la gravità della malattia possa essere dovuta in parte a una risposta infiammatoria sregolata e si ipotizza che mitigare la risposta immunitaria e prevenire lo stato iperinfiammatorio possa migliorare ulteriormente i risultati clinici affetti da questa patologia.

Il Baricitinib, un inibitore selettivo della Janus chinasi 1 e 2 somministrato per via orale, è stato annunciato mediante l’utilizzo di algoritmi di intelligenza artificiale come potenziale terapeutico contro il Covid-19. Nel dettaglio, Baricitinib inibisce la via di segnalazione intracellulare delle citochine, note per essere elevate nel paziente con Covid-19 grave, comprese interleuchina-2, interleuchina-6, interleuchina-10, interferone-γ e il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi.

Inoltre, questo principio attivo agisce contro il virus SARS-CoV-2 attraverso la compromissione della proteina chinasi 1 AP2-associata e la prevenzione dell'ingresso cellulare di SARS-CoV-2. Infine, migliora la conta dei linfociti nei pazienti con Covid-19.

Caratteristiche del campione e disegno di studio

L'immissione dei pazienti in questo studio in doppio cieco controllato da placebo è iniziata l'8 maggio 2020 e si è conclusa il 1 luglio 2020. Sono stati previsti 67 siti 8 paesi diversi: Stati Uniti (55 siti), Singapore (4), Corea del Sud (2), Messico (2), Giappone (1), Spagna (1), Regno Unito (1) e Danimarca (1).

I pazienti idonei sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 a ricevere Remdesivir e Baricitinib oppure Remdesivir e placebo; la randomizzazione è stata stratificata in base al sito di studio e alla gravità della malattia al momento dell'arruolamento.

Tutti i pazienti hanno ricevuto nel giorno 1 200 mg di Remdesivir per via endovenosa come dose di carico, seguita da una dose di mantenimento da 100 mg somministrata quotidianamente nei giorni da 2 a 10 oppure fino alla dimissione dall'ospedale o al decesso.

Baricitinib è stato somministrato per via orale (o attraverso sondino nasogastrico qualora il paziente non fosse nelle condizioni di deglutire) alla dose giornaliera di 4 mg per 14 giorni o fino alla dimissione dall'ospedale. I pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare stimata inferiore a 60 ml/min hanno ricevuto Baricitinib alla dose di 2 mg una volta al giorno. Nel gruppo trattato con placebo, lo stesso è stato somministrato con le stesse modalità. Le caratteristiche del campione sono riportate nella tabella seguente.

Outcome

Outcome primario

L’outcome primario era rappresentato dal tempo di guarigione, definito come il primo giorno durante i 28 giorni successivi all'arruolamento in cui un paziente ha raggiunto la categoria 1, 2 o 3 su una scala ordinale di otto categorie.

Outcome secondari

Il principale outcome secondario era lo stato clinico dei pazienti al giorno 15, misurato sulla base della scala ordinale a otto categorie.

Altri outcome secondari includevano:

• Il tempo per il miglioramento di una o due categorie dal punteggio ordinale al basale
• Lo stato clinico, valutato sulla scala ordinale, ai giorni 3, 5, 8, 11, 15, 22 e 29
• La variazione media del punteggio ordinale dal giorno 1 ai giorni 3, 5, 8, 11, 15, 22 e 29
• Il tempo alla dimissione o al raggiungimento di un punteggio di National Early Warning Score di 2 o inferiore, mantenuto almeno per 24 ore
• La variazione del National Early Warning Score dal giorno 1 ai giorni 3, 5, 8, 11, 15, 22 e 29
• Se utilizzati al momento dell’arruolamento, il numero di giorni dal ricevimento di ossigeno supplementare, ventilazione non invasiva o ossigeno ad alto flusso e ventilazione invasiva o ECMO fino al giorno 29
• L'incidenza e la durata del nuovo utilizzo dell'ossigeno, del nuovo ricorso alla ventilazione non invasiva o dell'ossigeno ad alto flusso e del nuovo uso della ventilazione invasiva o dell'ECMO
• La durata del ricovero fino al giorno 29
• Mortalità a 14 e 28 giorni dall'arruolamento

Sono stati inoltre valutati gli outcome di sicurezza quali la presentazione di eventi avversi di grado 3 e 4 e di eventi avversi gravi che si sono verificati fino al giorno 29, l’interruzione o sospensione temporanea della somministrazione del prodotto di prova per qualsiasi motivo e la presentazione di cambiamenti nei valori laboratoristici.

Risultati

Outcome primario

I pazienti che hanno ricevuto il trattamento di associazione con Baricitinib più Remdesivir hanno recuperato più velocemente con una mediana di 1 giorno rispetto ai pazienti che hanno ricevuto Remdesivir e placebo (mediana 7 giorni Vs 8 giorni; rapporto tra tassi di recupero 1,16; IC 95% 1,32; P = 0,03).

Quando analizzato in base alla gravità clinica al momento della randomizzazione, l'hazard ratio era 1,15 (IC 95% 1,00-1,31; P = 0,047). Il tempo mediano di guarigione tra i pazienti che ricevevano ventilazione non invasiva o ossigeno ad alto flusso è stato di 10 giorni nel gruppo di combinazione e 18 giorni nel gruppo di controllo (rapporto tra tassi di recupero 1,51; IC 95% 1,10-2.08). Tra i pazienti con un punteggio basale di 4 (senza ossigeno) e 5 (ossigeno supplementare), il rapporto tra i tassi di recupero è stato rispettivamente di 0,88 (IC 95% 0,63-1,23) e 1,17 (IC 95% 0,98-1,39).

Per i pazienti che ricevevano ventilazione meccanica o ECMO al momento dell'arruolamento, il rapporto tra tassi di recupero era 1,08 (IC 95% 0,59-1,97).

Outcome secondari

Outcome secondario principale

Le probabilità di miglioramento clinico al giorno 15, valutate attraverso la scala ordinale, erano maggiori nel gruppo di combinazione rispetto al gruppo di controllo (OR 1,3; IC 95% 1,0-1,6).

I pazienti con un punteggio ordinale al basale di 6 che hanno ricevuto il trattamento di combinazione avevano maggiori probabilità di avere un miglioramento clinico al giorno 15 (OR 2,2; IC 95% 1,4-3,6).

Mortalità

Le stime di Kaplan-Meier della mortalità al giorno 28 dopo la randomizzazione erano del 5,1% (IC 95% 3,5-7,6) nel gruppo combinato e del 7,8% (IC 95% 5,7-10,6) nel gruppo di controllo (HR 0,65; IC 95% 0,39-1,09).

Le maggiori differenze nella mortalità tra i pazienti nel gruppo di combinazione e quelli nel gruppo di controllo sono state osservate tra quelli con un punteggio ordinale al basale di 5 (1,9% Vs 4,7%; HR 0,40; IC 95% 0,14-1,14) o 6 (7,5% Vs 12,9%; HR 0,55; IC 95% 0,22-1,38).

Le stime di Kaplan-Meier della mortalità a 14 giorni dopo la randomizzazione erano dell'1,6% nel gruppo combinato e del 3,0% nel gruppo di controllo (HR 0,54; IC 95% 0,23-1,28).

Altri outcome secondari

• Tempo mediano per un miglioramento di una categoria sulla scala ordinale: 6 giorni nel gruppo di combinazione e 8 giorni nel gruppo di controllo (rr 1,21; IC 95% 1,06-1,39)
• Tempo mediano alla dimissione o al raggiungimento di un valore pari o inferiore a 2 nel National Early Warning Score: 6 giorni Vs 7 giorni (rr 1,24; IC 95% 1,07-1,44)
• Incidenza del nuovo utilizzo di ossigeno: inferiore nel gruppo di combinazione rispetto al gruppo di controllo (22,9% Vs 40,3%; IC 95% −31,6 - −2,1)
• Incidenza di nuovi uso della ventilazione meccanica o ECMO: inferiore nel gruppo di combinazione rispetto al gruppo di controllo (10,0% Vs 15,2%; IC 95% CI −9,5 - −0,9)
• Numero mediano di giorni dal ricevimento della ventilazione meccanica o dell'ECMO tra i 128 pazienti in cui questi interventi sono stati iniziati dopo l'arruolamento o che sono morti senza che sia stato osservato un nuovo utilizzo: 16 giorni nel gruppo di combinazione e 27 giorni nel gruppo di controllo (IC 95% −18,3 - −3,7)
• Incidenza di progressione verso la morte o ventilazione non invasiva o invasiva: inferiore nel gruppo di combinazione rispetto al gruppo di controllo (22,5% Vs 28,4%; rr 0,77; IC 95% 0,60-0,98)
• Incidenza di progressione alla morte o alla ventilazione invasiva: inferiore nel gruppo di combinazione rispetto al gruppo di controllo (12,2% vs. 17,2%; rr 0,69; IC 95% 0,50-0,95)

Outcome di sicurezza

Si sono verificati in 207 pazienti (40,7%) eventi avversi di grado 3 o 4 nel gruppo di combinazione e 238 (46,8%) nel gruppo di controllo. Gli eventi avversi di grado 3 o 4 più comuni che si sono verificati in almeno il 5% di tutti i pazienti sono stati iperglicemia, anemia, diminuzione della conta linfocitaria e danno renale acuto e l'incidenza di questi eventi avversi è stata simile nei due gruppi di trattamento.

La percentuale di pazienti per i quali era stato segnalato un evento avverso grave o non grave di tromboembolia venosa era simile nel gruppo di combinazione e nel gruppo di controllo. Eventi avversi gravi si sono verificati in 81 pazienti (16,0%) nel gruppo di combinazione ed è stato ritenuto che sei di questi eventi fossero correlati al prodotto in studio. In riferimento al gruppo di controllo, si sono verificati eventi avversi gravi in 107 pazienti (21,0%) ed è stato ritenuto che cinque di questi eventi fossero correlati al prodotto in studio.

L'incidenza di tutti gli eventi avversi gravi, di tutti gli eventi avversi, degli eventi avversi gravi con esito fatale e degli eventi avversi che hanno portato alla sospensione del prodotto in studio sono stati inferiori nel gruppo di combinazione rispetto al gruppo di controllo. Nel complesso, l'incidenza di eventi avversi gravi o non gravi di nuova infezione è stata inferiore nel gruppo di combinazione.

Conclusioni

La somministrazione di Baricitinib più Remdesivir è risultata migliore rispetto a quella con solo Remdesivir nel ridurre i tempi di recupero e accelerare il miglioramento dello stato clinico tra i pazienti con Covid-19, in particolare tra quelli che ricevevano ossigeno ad alto flusso o ventilazione non invasiva.

Per quanto riguarda gli outcome di sicurezza, i pazienti che ricevevano Baricitinib più Remdesivir hanno avuto un'incidenza significativamente inferiore di eventi avversi, eventi avversi che hanno portato alla sospensione del farmaco sperimentale, eventi avversi gravi, eventi avversi gravi con esito fatale ed eventi avversi correlati alle infezioni rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solamente Remdesivir.