È stato recentemente pubblicato sulla prestigiosa rivista Lancet un articolo che ha dimostrato come intervenire all’esordio dei sintomi di Covid-19 da lievi a moderati in ambito ambulatoriale offrirebbe l’opportunità di prevenire la progressione verso una malattia più grave e complicanze a lungo termine. In particolare, la somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) si è dimostrata essere una preziosissima strategia terapeutica.

L’origine della terapia ambulatoriale con FANS

Al fine di ridurre le malattie gravi correlate a Covid-19, il sovraffollamento degli ospedali e i costi di trattamento, uno degli aspetti sui quali ci si è focalizzati durante la pandemia è su come i medici di base possano trattare ambulatorialmente i sintomi iniziali da lievi a moderati nei pazienti con Covid-19.

Questo approccio fornirebbe l’opportunità di intervenire prima che le persone infette sviluppino malattie gravi. Poiché i sintomi da lievi a moderati potrebbero riflettere un’eccessiva risposta infiammatoria sottostante all’infezione virale, l’utilizzo di farmaci antinfiammatori durante la fase iniziale sembra essere una valida opzione terapeutica.

Tuttavia, la terapia antinfiammatoria per la gestione domiciliare delle persone con Covid-19 continua a essere oggetto di dibattito, in termini di efficacia e possibili importanti effetti collaterali.

Perché usare i FANS nelle fasi iniziali di Covid-19

Il principale effetto terapeutico dei FANS riguarda la loro capacità di inibire l’attività della ciclossigenasi di due enzimi, COX-1 e COX-2, sopprimendo in questo modo la formazione di prostanoidi quali prostaglandina E2 (PGE2), D2 (PGD2) e F2α (PGF2α), il trombossano A2 (TxA2) e la prostaciclina (PGI2), tutte molecole che provocano un’ampia varietà di effetti biologici coinvolti nella funzione omeostatica e normale dei tessuti dopo essersi legati ai loro recettori.

Questi effetti includono il tono vascolare, la funzione piastrinica, la funzione renale e la protezione gastrointestinale, ma anche effetti implicati nei processi fisiopatologici tra cui infezioni, trombosi e infiammazione. Diversi piccoli studi hanno dimostrato che le concentrazioni di PGE2, PGF2α e TxA2 nei campioni di pazienti ricoverati con Covid-19 sono più elevate rispetto ai controlli dei pazienti sani.

È stato dimostrato come l’infezione da Sars-CoV-2 sovraregoli l’espressione di COX-2 e che, allo stesso modo, COX-1, COX-2 e PTGES hanno dimostrato di essere sovraregolati nelle cellule mononucleate del sangue periferico isolate da pazienti con Covid-19 rispetto con controlli sani. Tuttavia, gli enzimi della ciclossigenasi innescano il rilascio cellulare di prostanoidi con effetti variabili sulla funzione immunitaria dell’ospite.

Alcuni studi, inoltre, hanno suggerito che i prostanoidi svolgono un ruolo nell’infezione da SARS-CoV-2 e supportano l’ipotesi che le terapie che modulano la biosintesi dei prostanoidi potrebbero essere benefiche, in particolare durante la fase iniziale di Covid-19.

I FANS non aumentano la suscettibilità all’infezione

All’inizio della pandemia di Covid-19 si è molto discusso se l’uso dei FANS, in particolare dell’ibuprofene, avrebbe aumentato la suscettibilità all’infezione da Sars-CoV-2 ed esacerbato i sintomi di Covid-19.

Il potenziale meccanismo per cui i FANS potrebbero teoricamente danneggiare le persone con Covid-19 è attraverso la sovraregolazione di ACE2. Tuttavia, recenti studi in vitro hanno evidenziato l’attività antivirale di alcuni FANS, anche se solo a concentrazioni elevate, che potrebbero contribuire alla loro efficacia nel trattamento del Covid-19, oltre alle loro proprietà antinfiammatorie e analgesiche.

Ad esempio, è stato dimostrato che il naprossene previene l’oligomerizzazione della nucleoproteina Sars-CoV-2 e inibisce la replicazione virale nelle cellule Vero E6 e nell’epitelio polmonare umano. Sono stati trovati altri rapporti da analisi in silico da database trascrittomici di tessuto renale di ratti trattati con vari FANS che naprossene, nimesulide, diclofenac, meloxicam e piroxicam hanno ridotto notevolmente l’espressione di ACE2.

Inoltre, alte concentrazioni di ibuprofene e flurbiprofene hanno ridotto la replicazione di Sars-CoV-2 in vitro. Dati basati su piccole coorti di popolazione e studi osservazionali e retrospettivi hanno costantemente dimostrato nessuna associazione tra terapia con FANS in corso e aumento della mortalità o peggioramento degli esiti clinici nelle persone con Covid-19 nella popolazione ricoverata e ambulatoriale.

Allo stesso modo, nelle persone con malattie reumatiche preesistenti che erano cronicamente esposte ai FANS, l’uso continuato di questi medicinali non ha aumentato il rischio di ospedalizzazione per Covid-19 o morte correlata al Covid-19 rispetto ai non utilizzatori. Coerentemente, nelle persone con osteoartrosi, il trattamento cronico con FANS non era associato a un aumento del rischio di infezione da SARS-CoV-2.

Non c’era nemmeno evidenza di aumento del rischio di mortalità associato ai FANS in piccoli studi retrospettivi su pazienti ospedalizzati con Covid-19 che usavano cronicamente questi farmaci prima del ricovero o in utilizzatori di ibuprofene prima dell’infezione da Sars-CoV-2. Inoltre, una revisione sistematica e una meta-analisi di 40 studi comparativi che hanno valutato oltre 4,8 milioni di casi adulti hanno dimostrato che l’uso di FANS (come inibitori della COX-2, ibuprofene o aspirina) non era significativamente associato a un rischio più elevato di Covid-19 o maggiore probabilità di ricovero in terapia intensiva, ventilazione meccanica o somministrazione di ossigeno supplementare.

In sintesi, stanno diventando disponibili prove crescenti e la maggior parte di esse conclude che l’utilizzo dei FANS nei pazienti con Covid-19 non aumenta la suscettibilità all’infezione, né sembra conferire un aumento del rischio di esiti peggiori.

Protocollo di trattamento precoce

Sono state proposte diverse raccomandazioni su come trattare a casa le persone con Covid-19 con sintomi da lievi a moderati, a cominciare dall’uso di farmaci antinfiammatori. I principali FANS raccomandati sono inibitori della COX-2 relativamente selettivi, indometacina, ibuprofene e aspirina, spesso come parte di un protocollo multifarmaco.

Alcune delle raccomandazioni suggeriscono il paracetamolo come terapia sicura per la gestione precoce del dolore e della febbre nelle persone con Covid-19. Tuttavia, si dovrebbe considerare che (oltre ad essere un farmaco antinfiammatorio trascurabile) a dosi relativamente basse il paracetamolo riduce le concentrazioni plasmatiche e tissutali di glutatione, il che potrebbe esacerbare il Covid-19.

Analizzando le evidenze scientifiche disponibili è stato dunque possibile formulare delle raccomandazioni terapeutiche, le quali si basano su tre pilastri:

1. Intervenire all’esordio dei sintomi a casa
2. Iniziare la terapia il prima possibile dopo che il medico di famiglia è stato contattato dal paziente
3. Fare affidamento sui FANS, in particolare sugli inibitori relativamente selettivi della COX-2

La sovrapposizione nella selettività della COX-2 tra celecoxib e nimesulide era il razionale per raccomandare questi due farmaci per il trattamento ambulatoriale precoce dei sintomi di Covid-19. Se questi inibitori della COX-2 non sono disponibili o quando sono evidenti segni di tossicità o controindicazioni a questi farmaci in base alle caratteristiche cliniche e all’anamnesi del paziente, l’aspirina o l’ibuprofene sono i trattamenti alternativi. Il trattamento con FANS dovrebbe continuare per 3-4 giorni, ma se i sintomi persistono potrebbe essere esteso, se non controindicato, per un massimo di 8-12 giorni.