È stato recentemente pubblicato sulla rivista Nature uno studio che ha indagato gli effetti del plasma convalescente somministrato ai pazienti con Covid-19. Non solo questa terapia non ha ridotto il rischio di intubazione o morte a 30 giorni nei pazienti ospedalizzati, ma la trasfusione di plasma convalescente con profili anticorpali sfavorevoli è stata associata a esiti clinici peggiori rispetto alle cure standard.

Plasma convalescente: nessun beneficio ma esiti clinici peggiori

Sulla base della precedente esperienza con altre infezioni virali, l’utilizzo del plasma convalescente è stato proposto come forma terapeutica di immunizzazione passiva per i pazienti con Covid-19 acuto. Tuttavia, sin dall’inizio della pandemia diversi piccoli studi randomizzati non hanno riscontrato differenze nei risultati clinici.

Negli Stati Uniti, un programma di accesso esteso al di fuori di uno studio controllato ha portato all’adozione del plasma convalescente in oltre mezzo milione di pazienti e i dati di questi pazienti hanno mostrato che la trasfusione di plasma con alti livelli di anticorpi anti-SARS-CoV-2 era associata a un minor rischio di morte nei pazienti non intubati rispetto a livelli di anticorpi inferiori; tuttavia, è fondamentale considerare come questo studio mancava di un gruppo di controllo, limitando quindi fortemente l’estensione e l’interpretazione dei risultati.

Successivamente, lo studio RECOVERY è stato un ampio studio randomizzato su 11.558 pazienti ospedalizzati, il quale ha riscontrato che il rischio di morte dopo la somministrazione di plasma ad alto titolo non era diverso dall’erogazione di cure standard.

Al fine di chiarire ancor di più se la trasfusione di plasma possieda un’effettiva efficacia clinica, alcuni ricercatori hanno condotto lo studio Convalescent Plasma for COVID-19 Respiratory Illness (CONCOR-1), ovvero un trial multicentrico, internazionale, in aperto, randomizzato e controllato progettato per valutare l’efficacia e la sicurezza del plasma convalescente Covid-19 nei pazienti ospedalizzati.

Questo studio ha utilizzato plasma raccolto da quattro donatori di sangue con una gamma di livelli di anticorpi anti-SARS-CoV-2. La variabilità dei titoli anticorpali ha consentito di caratterizzare il ruolo di modificazione dell’effetto degli anticorpi funzionali e quantitativi sull’esito primario, ovvero l’intubazione o morte a 30 giorni.

Nella popolazione arruolata in questo studio (n = 921), l’intubazione o il decesso si sono verificati in 199 (32,4%) su 614 pazienti nel gruppo plasma convalescente e in 86 (28,0%) su 307 pazienti nel gruppo standard di cura (RR = 1,16, IC 95% 0,94-1,43, P = 0,18). Il tempo all’intubazione o alla morte non era significativamente diverso tra i gruppi. Nell’analisi per protocollo (n = 851), l’intubazione o il decesso si sono verificati in 167 (30,5%) su 548 pazienti nel gruppo plasma convalescente e 85 (28,1%) su 303 pazienti nel gruppo standard di cura (RR = 1,09, IC 95% 0,87-1,35, P = 0,46).

Inoltre, non ci sono state differenze rispetto alla mortalità, l’intubazione o altri esiti di efficacia secondari. Allo stesso modo, nell’analisi per protocollo, non c’erano differenze negli esiti di efficacia secondari.

Non sono state poi osservate differenze significative nella maggior parte dei sottogruppi, compreso il tempo dalla diagnosi alla randomizzazione inferiore a 3 giorni sia per le popolazioni intention-to-treat che per protocollo. Il sottogruppo di pazienti trasfusi e il sottogruppo post-hoc di pazienti che non ricevevano corticosteroidi hanno avuto esiti peggiori con plasma convalescente rispetto allo standard di cura.

In riferimento alla sicurezza, si sono verificati eventi avversi gravi in 205 (33,4%) su 614 pazienti nel gruppo plasma convalescente rispetto a 81 (26,4%) su 307 pazienti nel gruppo cure standard (RR = 1,27, IC 95% 1,02–1,57, P = 0,034). La maggior parte di questi eventi ha peggiorato l’ipossiemia e l’insufficienza respiratoria.

Complicanze correlate alla trasfusione sono state registrate in 35 (5,7%) dei 614 pazienti nel gruppo plasma convalescente e tra queste reazioni quattro erano pericolose per la vita (due sovraccarico circolatorio associato alla trasfusione, un possibile danno polmonare acuto correlato alla trasfusione e una dispnea associata alla trasfusione); nessuna è risultata fatale. Tredici delle 35 reazioni sono state classificate come dispnea associata a trasfusione, mentre due pazienti sono stati sottoposti a indagine sierologica per danno polmonare acuto correlato a trasfusione (entrambi negativi).

Ruolo di modificazione dell’effetto degli anticorpi nel plasma convalescente

Le distribuzioni degli anticorpi nelle unità di plasma convalescenti variavano in base al donatore di sangue; pertanto, sono state condotte delle analisi anticorpali controllate per il donatore per affrontare possibili fattori confondenti. La trasfusione di plasma convalescente con livelli medi di citotossicità cellulare anticorpo-dipendente ha prodotto un OR di 1,16 (IC 95% 0,85-1,57) per l’esito primario relativo allo standard di cura. Ogni aumento di un’unità di livello medio di citotossicità è stato associato a una riduzione del 24% dell’OR dell’effetto del trattamento (OR = 0,76, IC 95% 0,62-0,92).

Questo ruolo di modificazione dell’effetto è stato significativo anche per il test di neutralizzazione (OR = 0,77, IC 95% 0,63-0,94) ma non per il test di immunoassorbimento legato all’enzima del dominio anti-recettore (OR = 0,84, IC 95 % 0,69–1,03) o IgG contro il picco transmembrana completo (OR = 1,01, IC 95% 0,82-1,23).

Quando sono stati inclusi nel modello multivariato tutti e quattro i marcatori sierologici, ogni aumento di un’unità nel marcatore IgG anti-spike standardizzato era associato a un aumento del 53% dell’OR per l’effetto deleterio del plasma convalescente sull’esito primario (OR = 1,53, IC 95% 1,14-2,05); gli aumenti di citotossicità cellulare e la neutralizzazione hanno migliorato indipendentemente l’effetto del plasma convalescente (rispettivamente OR = 0,66, IC 95% 0,50-0,87 e OR = 0,74, IC 95% 0,57-0,95), mentre i livelli di anticorpi anti-RBD non hanno avuto alcun ruolo di modifica dell’effetto (OR = 1,02, IC 95% 0,76-1,38). Non c’era evidenza di interazione significativa tra le quattro misure sierologiche nel modello additivo generale.

Meta-analisi

Degli altri 15 studi randomizzati riportati in letteratura, 11 hanno utilizzato solo plasma ad alto titolo e quattro hanno applicato criteri di selezione del plasma meno rigorosi, consentendo titoli di plasma variabili.

Compresi i risultati di CONCOR-1, un totale di 15.301 pazienti hanno partecipato a studi utilizzando plasma ad alto titolo e 968 hanno partecipato a studi che applicavano criteri meno rigorosi. Le stime riassuntive per il rischio relativo di mortalità negli studi sul plasma ad alto titolo è 0,97 (IC 95% 0,92-1,02) rispetto a 1,25 (IC 95% 0,92-1,69) negli studi che utilizzavano plasma convalescente non selezionato.