I disturbi nel microbioma consentono alle specie opportunistiche e ai batteri patogeni di colonizzare e quindi causare malattie. Sebbene in numero inferiore rispetto ai batteri gastrointestinali, i batteri che risiedono sulla nostra pelle hanno funzioni simili nella regolazione immunitaria e nella patogenesi delle malattie. Il più delle volte i microrganismi che costituiscono il microbiota cutaneo sono in armonia tra loro e svolgono efficacemente le loro funzioni di protezione della pelle. Tuttavia, possono intervenire delle condizioni esterne come fattori ambientali, stress, uso di farmaci, cosmetici e lo stile di vita in grado di alterare le interazioni tra microbioma e ospite, responsabili di diversi disturbi della pelle dovuti alla perdita dell’omeostasi, come ad esempio l’acne, la dermatite atopica, la rosacea e la psoriasi.

Efficacia dei probiotici applicati a livello topico

L’alterazione del microbioma cutaneo e l’infiammazione prolungata a causa della presenza di una lesione possono essere altresì responsabili del ritardo di guarigione della ferita. Una ferita in via di guarigione è istologicamente caratterizzata dalla presenza di un gran numero di fibroblasti, collagene e da neo-angiogenesi.

In un processo ottimale di guarigione si deve riscontrare un’emostasi rapida, un’appropriata infiltrazione di fattori dell’infiammazione, adeguata differenziazione delle cellule mesenchimali, proliferazione e migrazione verso il sito della lesione, neo-vascolarizzazione, granulazione e riepitelizzazione. L’approccio terapeutico ideale dovrebbe intervenire e modulare le varie fasi dell’iter di guarigione.

Da recenti studi condotti nella fase infiammatoria - quindi sotto l’influsso delle cellule infiammatorie (macrofagi e leucociti polimorfonucleati-PMN) - per il successo del superamento di questa fase verso la guarigione, emerge che la conta batterica deve essere inferiore a 105 per grammo di tessuto e devono essere assenti Streptococchi beta-emolitici. Una crescente letteratura suggerisce che i probiotici interagiscono con l’ospite e/o i batteri, agendo come immunomodulatori.

Come il microbiota concorre al ripristino dell'omeostasi cutanea

La comprensione del ruolo essenziale dell'omeostasi e della disbiosi del microbiota cutaneo nei disturbi della pelle è in rapida espansione; sebbene non esista una definizione coerente di un ecosistema cutaneo sano, alcuni dei parametri principali - come la composizione microbica, la diversità e la stabilità - sono stati riconosciuti come indicatori chiave dell'omeostasi.

Di conseguenza, è stata proposta negli ultimi anni come potenziale approccio terapeutico la manipolazione mirata del microbiota cutaneo con lo scopo di ripristinarne la composizione e la funzionalità al precedente stato indigeno, sulla base dell'ecosistema cutaneo.

I meccanismi attraverso i quali il microbiota concorre al ripristino dell'omeostasi cutanea possono essere riconducibili a tre interazioni essenziali:

• I peptidi antimicrobici (AMP) o altri metaboliti prodotti dalla reintroduzione di un singolo microbiota inibiscono o uccidono direttamente i microrganismi patogeni
• La reintroduzione del microbiota vivente induce cheratinociti e sebociti a produrre AMP per modellare comunità microbiche
• La reintroduzione di un cocktail di microbiota ha un effetto sinergico sul miglioramento dell'ecologia delle comunità microbiche cutanee

In sostanza, i probiotici migliorano la tolleranza immunitaria, riducono l’infiammazione e rilasciano anche importanti sostanze biochimiche come batteriocine, moduline, peptidi antimicrobici e acido propionico che inibiscono la crescita dei microbi dannosi.

Tuttavia, ancora non è stato ampiamente studiato il ruolo della comunicazione a livello molecolare nell'ecologia delle comunità microbiche cutanee, in particolare la comunicazione intercellulare di segnali multidirezionali.

I recenti progressi in ambito di ricerca scientifica dimostrano che l'applicazione di batteri naturali sulla pelle umana modula la composizione del microbiota, evidenziando l'opportunità di modulare l'ecosistema cutaneo colpendo specificamente i patogeni invasori, preservando i commensali indigeni per la cura e il trattamento di malattie che colpiscono la pelle.

Effetti terapeutici dei probiotici nel processo di guarigione delle ferite

Questi studi forniscono indicazioni di base i cui risultati necessitano di una conferma derivata da studi clinici ben condotti. L'applicazione topica di specie probiotiche specifiche sembra portare al rafforzamento della risposta del sistema immunitario, alla riduzione dell'infiammazione e all'accelerazione del processo di guarigione delle ferite. Nello specifico, i batteri probiotici producono esopolisaccaridi che hanno attività immunostimolante e sono in grado di attivare macrofagi e linfociti.

I batteri lattici utilizzati come probiotici (come L. plantarum) producono, oltre agli esopolisaccaridi, anche acido lattico come principale prodotto metabolico finale della fermentazione dei carboidrati. L'acido lattico ha proprietà antibatteriche e inibisce la proliferazione di microrganismi patogeni e quindi l’utilizzo di batteri lattici o miscele probiotiche in cui si essi si trovano (come il kefir) sono state testate per le loro proprietà cicatrizzanti.

Sempre all’interno del suddetto studio è stata testata l’applicazione topica di un cerotto probiotico (costituito da batteri lattici produttori di ossido nitrico) con membrana adesiva impermeabile, su ferite ischemiche ed infette, a tutto spessore, rilevando una riduzione dei tempi di chiusura della ferita indotta nella pelle degli animali.

Inoltre, sono state estrapolate alcune indicazioni che sembrano suggerire che l'assunzione con la dieta di batteri produttori dell'acido lattico regoli le risposte infiammatorie dell'ospite, conferisca una progressione più rapida degli eventi infiammatori durante la guarigione delle ferite, comprima la classica cascata di riparazione delle ferite e porti ad una rapida deposizione di collagene, molto importante per il processo di riparazione.

La guarigione delle ferite complicate, come nel caso di ferite croniche, ischemiche o infette, rappresenta una sfida importante sia per gli operatori sanitari che per i pazienti. L'uso di comuni agenti antimicrobici sta diventando sempre più inefficace nel trattamento delle infezioni da agenti patogeni comuni, poiché contribuisce alla diffusione e all'evoluzione della resistenza agli antibiotici.

Pertanto, nella gestione delle ferite stanno diventando sempre più necessari studi ben condotti volti a testare l’efficacia di terapie farmacologiche alternative che non si basano sull'uso di comuni agenti antimicrobici. Sulla base degli effetti terapeutici dei probiotici nel processo di guarigione delle ferite sopra menzionati, sia per applicazione topica sia con somministrazione per via orale, dovrebbe essere preso in considerazione il loro potenziale utilizzo nel trattamento delle lesioni cutanee.

Un recente studio pilota sui topi supporta questa ipotesi: il gruppo di Erdman (Levkovich, T., Poutahidis, T., Smillie, C., Varian, B. J., Ibrahim, Y. M., Lakritz, J. R., Alm, E. J., & Erdman, S. E. (2013). Probiotic bacteria induce a 'glow of health'. PloS one, 8(1), e53867) ha dimostrato che l'aggiunta del probiotico Lactobacillus reuteri all'acqua potabile dei topi ha provocato diversi cambiamenti benefici al sistema tegumentario. I topi integrati con L. reuteri avevano un aumento dello spessore del derma, una maggiore follicologenesi, un pH più acido della pelle e aumento della produzione di sebociti. Tutti questi cambiamenti hanno portato a una pelliccia più lucida e più spessa nei topi supplementati con probiotici rispetto ai topi non integrati con L reuteri.

Il meccanismo alla base di questi cambiamenti positivi è risultato essere basato sul sistema immunitario. I topi alimentati con probiotici hanno mostrato livelli sierici aumentati della citochina antinfiammatoria IL-10 e livelli sierici ridotti della IL-17 pro-infiammatoria.

In uno studio sull'uomo Lactobacillus paracasei NCC 2461 è stato somministrato a 32 volontari caucasici per 2 mesi. Al termine di questo periodo sono state misurate la sensibilità della pelle alla sfida con la capsacina e la perdita di acqua transepidermica (TEWL – un marker della funzione di barriera) a seguito della rimozione del nastro adesivo. Nel gruppo integrato con L. paracasei è stata osservata una ridotta sensibilità cutanea e della TEWL rispetto al gruppo alimentato con placebo. Gli autori hanno attribuito tali effetti a un aumento dei livelli circolanti di TGF-b osservato nel gruppo nutrito con L. paracasei, dato che questa citochina è nota per influenzare l'integrità della barriera (Gueniche, A., Philippe, D., Bastien, P., Reuteler, G., Blum, S., Castiel-Higounenc, I., Breton, L., & Benyacoub, J. (2014). Randomised double-blind placebo-controlled study of the effect of Lactobacillus paracasei NCC 2461 on skin reactivity. Beneficial microbes, 5(2), 137–145).

I probiotici topici contenenti L. plantarum hanno ridotto la carica batterica e indotto la guarigione di ulcere diabetiche attraverso la regolazione di IL-8 e il reclutamento di cellule fagocitiche e fibroblasti. Allo stesso modo, l'applicazione di L. plantarum per 30 giorni ha portato a una riduzione dell'area >90% delle ulcere croniche degli arti inferiori nei pazienti non diabetici.

Uno studio in vitro ha mostrato il potenziale di azione dei probiotici topici nell’inibire la formazione di biofilm sulle ferite, attraverso il meccanismo di competizione sui siti di attacco. Uno studio condotto sull’uomo ha evidenziato che L. plantarum, quando applicato su ustioni di secondo e terzo grado, si è dimostrato efficace quanto la sulfadiazina d'argento nel ridurre il rischio di infezione e la carica batterica, promuovendo allo stesso tempo il tessuto di granulazione e la guarigione delle ferite (Peral, M. C., Martinez, M. A., & Valdez, J. C. (2009). Bacteriotherapy with Lactobacillus plantarum in burns. International wound journal, 6(1), 73–81).

I commensali cutanei sono anche ottimi candidati in un probiotico topico con una resilienza probabilmente superiore dato il loro adattamento intrinseco all'ambiente cutaneo. Ad esempio, Propioniferax innocua, un commensale della pelle, è stato in grado di degradare un biofilm stabilizzato.

I probiotici orali contenenti specie di Lactobacillus acidophilus si sono rivelati efficaci anche nel trattamento delle ulcere diabetiche croniche, determinando una riduzione delle dimensioni dell'ulcera e una diminuzione dei livelli di diversi mediatori dell’infiammazione, bloccando le vie di segnalazione correlate.

Uno studio ha rilevato come un microbioma sano può sopprimere la cancerogenesi attraverso la regolazione del sistema immunitario e il controllo dell'infiammazione attivando percorsi antineoplastici o di immunosorveglianza. In particolare, l'assunzione orale di acido lipoteicoico dai lattobacilli era associata a un minor danno da raggi UV e a un ridotto rischio di cancro della pelle (Weill, F. S., Cela, E. M., Paz, M. L., Ferrari, A., Leoni, J., & González Maglio, D. H. (2013). Lipoteichoic acid from Lactobacillus rhamnosus GG as an oral photoprotective agent against UV-induced carcinogenesis. The British journal of nutrition, 109(3), 457–466).

• Articolo a cura di R. Seri, R. Conte, A. Peghetti