La trombocitopenia e la trombosi immunitaria indotta da vaccino (VITT) è una nuova sindrome associata al vaccino a vettore adenovirale ChAdOx1 nCoV-19 contro il SARS-CoV-2. Dato che si tratta di una nuova manifestazione, allo stato attuale sono carenti i dati sulle caratteristiche cliniche e sui criteri prognostici per questo disturbo. Per questo motivo un gruppo di ricercatori ha cercato di fare chiarezza sull’argomento, illuminando alcuni punti ad oggi ancora poco conosciuti.

Definizione di VITT e osservazione dei pazienti

A questa sindrome sono stati dati vari nomi, ma quello maggiormente adottato è trombocitopenia e trombosi immunitaria indotta da vaccino (VITT), in quanto questa sindrome assomiglia patogenicamente alla trombocitopenia indotta da eparina (HIT), anche se la VITT si verifica in assenza di eparina. Le somiglianze cliniche e di laboratorio con l’HIT sono supportate dal ritrovamento nel siero dei pazienti di anticorpi ad alto titolo contro il fattore piastrinico 4 (PF4) attivanti le piastrine. A causa di questa insolita e grave sindrome trombotica e della probabile importanza del lancio nella popolazione precoce del vaccino ChAdOx1 nCoV-19, è stato convocato un gruppo di esperti di ematologia per valutare i pazienti, discutere il trattamento e sviluppare una guida per la gestione del consenso basata sulle osservazioni dei pazienti e sull’estrapolazione della conoscenza di altre forme di trombocitopenia immuno-mediata e trombosi. Nello studio in analisi sono stati descritti i primi 220 casi di VITT certa o probabile segnalati nel Regno Unito.

Definizione di caso

I casi di VITT sono definiti secondo cinque criteri:

1. insorgenza dei sintomi da 5 a 30 giorni dopo la vaccinazione contro SARS-CoV-2
2. presenza di trombosi
3. presenza di trombocitopenia (conta piastrinica <150.000 per millimetro cubo)
4. livello di d-dimero superiore a 4000 unità equivalenti di fibrinogeno (FEU)
5. presenza di anticorpi contro PF4 rilevata mediante saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA)

Le persone che hanno soddisfatto tutti e cinque i criteri sono state considerate avere una VITT definita. Le persone che non soddisfacevano tutti e cinque i criteri sono state giudicate con VITT probabile, possibile o improbabile in base ad un’ulteriore classificazione. L’assenza di un criterio potrebbe essere stata un’assenza reale o il test potrebbe non essere stato eseguito (ad es. gli anticorpi anti-PF4 potrebbero essere stati misurati prima che la VITT fosse riconosciuta come sindrome).

Tutti i casi di sospetta VITT sono stati classificati in modo indipendente da due esperti membri del panel di ematologia; se c’era discrepanza, il caso è stato valutato da un terzo membro del panel e la categorizzazione finale è stata fatta per consenso. L’analisi ha coinvolto pazienti che sono stati classificati come affetti da VITT definita o probabile.

Identificazione dei pazienti

Dei 294 pazienti valutati, 31 erano stati identificati retrospettivamente una volta che la VITT era stata riconosciuta come sindrome. Un totale di 57 pazienti è stato classificato come improbabile che avesse la VITT a causa di tre punti dati mancanti, criteri non soddisfatti o entrambi (50 pazienti) oppure perché era probabile una causa alternativa dei sintomi del paziente (7 pazienti). Le cause alternative erano la coagulazione intravascolare disseminata cronica da aneurisma dell’aorta addominale (3 pazienti) e il cancro metastatico (4 pazienti). Dei rimanenti 237 pazienti considerati sospettati di VITT, 17 sono stati classificati come affetti da possibile VITT, 50 sono stati classificati come affetti da VITT probabile perché uno dei criteri non è stato soddisfatto (nella maggior parte dei casi a causa di dati mancanti) e 170 sono stati classificati come aventi VITT definita. Tutti i pazienti classificati come affetti da VITT certa o probabile si sono presentati dopo la prima vaccinazione con ChAdOx1 nCoV-19.

Alla fine dello studio erano state somministrate circa 16 milioni di prime dosi di ChAdOx1 nCoV-19 a persone di età pari o superiore a 50 anni e 8 milioni di prime dosi erano state somministrate a persone di età inferiore a 50 anni. Pertanto, l’incidenza approssimativa di VITT era almeno 1:100.000 tra i pazienti di età pari o superiore a 50 anni e almeno 1:50.000 tra i pazienti del gruppo più giovane (<50 anni di età).

Caratteristiche dei pazienti

Nel 97% dei casi la sindrome si è presentata da 5 a 30 giorni dopo la vaccinazione e il 3% dei pazienti che l’hanno manifestata tra i 30 e i 48 giorni successivi presentava una tromboembolia venosa isolata (trombosi venosa profonda o embolia polmonare). L’età alla presentazione variava da 18 a 79 anni, con una mediana di 48 anni (intervallo interquartile, 38 - 56). Il 56% dei pazienti aveva meno di 50 anni e l’85% aveva meno di 60 anni. C’erano leggermente più donne (54%) che uomini. Il tempo mediano dalla vaccinazione alla presentazione è stato di 14 giorni (intervallo interquartile, 10 - 16). I dati sull’età dei pazienti, i giorni dalla vaccinazione e la conta piastrinica al basale e i livelli di fibrinogeno e d-dimero sono mostrati in figura.

Storia clinica

Le informazioni sull’anamnesi erano disponibili per 165 dei 220 pazienti e 68 di questi pazienti (41%) non avevano precedenti diagnosi mediche. Dei 97 pazienti (59%) che hanno riferito di avere una malattia medica passata o attuale, nessuna diagnosi o uso di farmaci si è verificata con una frequenza che sarebbe inaspettata nella popolazione generale. Le condizioni specificamente esaminate erano malattia autoimmune, precedente tromboembolia venosa, disturbi protrombotici (tra cui trombofilia e sindrome da antifosfolipidi), cancro e precedente infezione da SARS-CoV-2. Sono stati inoltre valutati i fattori di rischio arterioso e l’uso di preparati ormonali e anticoagulanti. Nessuno dei pazienti era stato esposto all’eparina nei 3 mesi precedenti la loro presentazione con VITT e 104 dei pazienti non stavano ricevendo alcun farmaco. Nei 7 pazienti che stavano ricevendo una terapia anticoagulante orale quando si sono presentati con VITT, il livello mediano di d-dimero non era significativamente inferiore a quello documentato nei pazienti con VITT definita (23.850 FEU) o quelli con VITT probabile (20.000 FEU).

Trombocitopenia

La conta piastrinica mediana al basale era di 47.000 per millimetro cubo (intervallo da 6.000 a 344.000). 11 dei 220 pazienti (5%) presentavano una conta piastrinica normale (mediana, 175.000 per millimetro cubo; range, 153.000 - 344.000). Tutti avevano anticorpi anti-PF4 positivi; in 9 di questi pazienti la conta piastrinica è successivamente diminuita al di sotto del limite inferiore del range di normalità (<150.000 per millimetro cubo). In 2 pazienti (<1%) le uniche conte piastriniche disponibili erano quelle misurate alla presentazione; in 1 paziente che si è presentato con infarto dell’arteria cerebrale media, la conta piastrinica era di 153.000 per millimetro cubo e in un paziente con trombosi del seno venoso cerebrale la conta piastrinica era di 173.000 per millimetro cubo. Tra 217 pazienti per i quali erano disponibili dati sulla conta piastrinica, la conta piastrinica al basale era inferiore a 30.000 per millimetro cubo alla presentazione in 56 pazienti (26%) e la conta piastrinica al nadir era inferiore a 30.000 per millimetro cubo in 73 pazienti (34%).

In 6 pazienti, la trombocitopenia e tutti gli altri criteri sono stati soddisfatti, ma la trombosi non è stata documentata. Sebbene questi pazienti siano stati classificati come affetti da VITT probabile, piuttosto che definita, è probabile che la mancanza di trombosi rifletta il riconoscimento precoce e il trattamento della VITT.

Anticorpi anti-PF4

Gli anticorpi anti-PF4 erano presenti in 198 dei 220 pazienti (90,0%) con VITT definita o probabile. L’ELISA non è stato eseguito in 16 dei 220 pazienti (7,3%) in quanto sono deceduti prima del test degli anticorpi anti-PF4 o avevano una VITT diagnosticata in modo retrospettivo prima del riconoscimento del coinvolgimento degli anticorpi anti-PF4. Il risultato è stato negativo in 6 pazienti (2,7%). Questi pazienti hanno soddisfatto tutti gli altri criteri per la diagnosi di VITT, inclusa l’attivazione profonda della coagulazione, e hanno ricevuto un trattamento per VITT. Le densità ottiche non sono state correlate con la gravità della malattia (trombosi alla presentazione o morte) perché sono stati utilizzati diversi metodi ELISA.

Trombosi e tromboembolismo

Il sito trombotico più comune alla presentazione erano le vene cerebrali e questo era almeno un sito di trombosi in 110 dei 220 pazienti (50%) con VITT definita o probabile. In 40 di questi pazienti (36%), la trombosi del seno venoso cerebrale è stata complicata da un’emorragia intracranica secondaria, mentre in 2 pazienti è stata riportata emorragia intracranica in associazione con un accidente cerebrovascolare.

L’emorragia intracranica era più comune nei pazienti con conte piastriniche più basse (mediana, 34.000 per millimetro cubo) rispetto a quelli con conte piastriniche più alte (mediana, 50.000 per millimetro cubo). Le vene profonde delle gambe e le arterie polmonari erano le seconde sedi più comuni e sono state colpite in 82 dei 220 pazienti (37%) (40 casi di trombosi venosa profonda e 63 casi di embolia polmonare, mentre 21 pazienti presentavano entrambi).

Un totale di 41 pazienti (19%) ha avuto trombosi della vena splancnica; questa trombosi ha colpito più spesso la circolazione portale (30 casi di trombosi della vena porta e 22 casi di altre trombosi della vena splancnica; 11 pazienti entrambe).

47 pazienti (21%) hanno avuto uno o più eventi trombotici arteriosi: la trombosi aortica o ischemia dell’arto è stata osservata in 26 pazienti (12%) ed eventi arteriosi cardiaci o cerebrali sono stati osservati in 26 pazienti (12%), con 9 infarti del miocardio e 17 incidenti cerebrovascolari.

In 64 dei 220 pazienti (29%) con VITT certa o probabile, erano coinvolti due o più letti vascolari.

31 pazienti presentavano tromboembolia venosa isolata (tutti includevano embolia polmonare tranne in 1 paziente che presentava estese trombosi venose superficiali e profonde). Non sono state osservate differenze significative tra i pazienti che presentavano trombosi del seno venoso cerebrale, quelli che presentavano trombosi venosa isolata e quelli che presentavano trombosi arteriosa rispetto all’età, conta piastrinica (mediana e range), livello di d-dimero, livello di fibrinogeno, o giorni dalla vaccinazione).

Trattamento

L’immunoglobulina endovenosa è stata utilizzata nel 72% dei pazienti (a tutti i livelli di conta piastrinica) alla dose di 1 g per chilogrammo di peso corporeo e somministrata il giorno 1 del ricovero. Nell’11% dei pazienti è stata somministrata una seconda dose per malattia in atto o recidivante. Un totale di 17 pazienti con malattia grave che coinvolgeva trombosi del seno venoso cerebrale, trombosi in più siti o entrambi sono stati sottoposti a plasmaferesi, e questa terapia era associata a una sopravvivenza del 90%. Entrambi i pazienti sottoposti a plasmaferesi e deceduti presentavano un’estesa emorragia intracranica al momento della presentazione. È stato utilizzato plasma detergente solvente Octaplas (Octapharma); non sono state osservate reazioni allergiche, sanguinamento, compromissione emodinamica o altre complicanze. I glucocorticoidi sistemici sono stati utilizzati nel 26% dei pazienti e nel 50% di quelli con una conta piastrinica inferiore a 30.000 per millimetro cubo. I preparati includevano metilprednisolone per via endovenosa, desametasone per via orale o endovenosa e prednisolone per via orale. I pazienti con una conta piastrinica al basale inferiore a 30.000 per millimetro cubo avevano una probabilità tre volte maggiore di ricevere una trasfusione di piastrine, tipicamente in preparazione alla neurochirurgia o all’anticoagulazione. Nel 15% dei pazienti con trombosi estesa del seno venoso cerebrale con o senza emorragia intracranica secondaria, la neurochirurgia o la trombectomia è stata eseguita da radiologi interventisti. L’anticoagulazione è stata somministrata nel 91% dei pazienti; anticoagulanti non a base di eparina, inclusi argatroban, fondaparinux, apixaban e dabigatran, sono stati utilizzati nel 68%. L’eparina è stata somministrata ad un certo punto durante il ricovero in 50 pazienti (23%). Il suo uso era universale nei pazienti che si sono presentati prima di metà marzo e hanno ricevuto una diagnosi retrospettivamente, ed è stato somministrato ad altri pazienti prima che la diagnosi fosse presa in considerazione e l’anticoagulante fosse cambiato. La mortalità tra questi pazienti era del 20%, rispetto al 16% tra quelli che ricevevano anticoagulanti non a base di eparina.

Mortalità

Al momento dell’analisi dei dati, 170 dei 220 pazienti con VITT certa o probabile erano vivi e 49 erano morti (22%). I dati sulla sopravvivenza non erano disponibili per 1 paziente. In questi 220 pazienti, la probabilità di morte è aumentata di un fattore di 2,7 (IC 95%, 1,4 - 5,2) tra quelli con trombosi del seno venoso cerebrale, di un fattore di 1,7 (IC 95%, da 1,3 - 2,3) per ogni 50% di diminuzione della conta piastrinica basale, di un fattore di 1,2 (IC 95%, 1,0 - 1,3) per ogni aumento di 10.000 FEU nel livello di d-dimero basale e di un fattore 1,7 (95% IC, 1,1 - 2,5) per ogni riduzione del 50% del livello di fibrinogeno basale. L’analisi multivariata ha identificato la conta piastrinica al basale e la presenza di emorragia intracranica come fattori indipendentemente associati alla morte. L’incidenza di morte osservata è stata del 73% tra i pazienti con una conta piastrinica inferiore a 30.000 per millimetro cubo e un’emorragia intracranica.